15 ЕКТС поени - 13.05.2026 - одложено

Почитувани студенти,

Ве поканувам во среда на 13 мај во периодот од 11:00 до 12:00 часот да си ги завршите сите заостанати обврски во смисол на одговарање за 15 ЕКТС поени, за да можете да полагате во јунската сесија. Овие термини може да се искористат и за други видови на консултации. Имајте во вид дека ова е еден од последните вакви термини пред јунската сесија.

Предметен наставник

Huntington болест

1. Дефиниција

Huntington's disease (Huntington болест, chorea Huntington) претставува наследно, прогресивно невродегенеративно заболување на централниот нервен систем кое се карактеризира со постепена дегенерација на нервните клетки, особено во базалните ганглии и церебралниот кортекс. Болеста се манифестира со тријада од симптоми: моторни нарушувања (хореја, дистонија, нарушена координација), когнитивно опаѓање, психијатриски и бихевиорални нарушувања. Ова заболување е класичен пример на автосомно доминантно наследување, што значи дека е доволна една мутирана копија од генот за развој на болеста.

2. Историски осврт

Болеста првпат детално ја опишал американскиот лекар George Huntington во 1872 година, кога ги опишал нејзините карактеристични особини: наследност, прогресивност, појава во зрелата возраст, психички и моторни промени.

3. Етиологија и генетска основа

Хантингтон болест е предизвикана од мутација во HTT генот (Huntingtin gene), лоциран на краткиот крак на хромозомот 4 (4p16.3). Мутацијата се состои од експанзија на CAG тринуклеотидни повторувања. Нормално: 10–26 повторувања. Интермедиерна зона: 27–35 повторувања. Намалена пенетрантност: 36–39 повторувања. Патолошка експанзија: ≥40 повторувања.

CAG кодира за аминокиселината глутамин, па мутацијата создава абнормален huntingtin протеин со продолжен polyglutamine tract, кој станува токсичен за невроните. Феномен на антиципација. Хантингтон болест покажува генетска антиципација, што значи болеста се јавува порано кај следната генерација, симптомите се потешки. Ова најчесто се случува при татковска трансмисија, поради нестабилност на CAG повторувањата за време на сперматогенезата.

4. Патофизиологија

Најизразено е оштетувањето во стриатумот (caudate nucleus и putamen), globus pallidus, церебрален кортекс. Се губат особено GABA-ергичните средни шилести неврони, што доведува до нарушување на индиректниот пат во базалните ганглии.

Последици се: неконтролирани движења, моторна дезинхибиција, когнитивен пад, психијатриски нарушувања.

5. Епидемиологија

Преваленцијата е 5–10 случаи на 100.000 жители во Европа, поретка во Азија, ретка во Африка. подеднакво ги зафаќа мажите и жените. Возраст на појава најчесто 30–50 години. Постојат форми: јувенилна форма. Почеток: пред 20 години. Се карактеризира со ригидност, брадикинезија, епилепсија, когнитивно опаѓање.

Доцна појавна форма е најчеста форма.

6. Клиничка слика

1. Моторни симптоми хореја најкарактеристичен симптом. Се состои од брзи, непредвидливи, неритмични, неволни движења. Ги зафаќа лицето, рацете, трупот, нозете. Пациентите изгледаат како да прават намерни движења.

Дистонија продолжени мускулни контракции со абнормални пози. Нарушена координација, нестабилен од, несмасност, тешкотии во фини движења.

Дизартрија говорот станува нејасен, бавен, нарушено артикулиран.

Дисфагија проблеми со голтање, што може да доведе до аспирација, малнутриција.

2. Когнитивни нарушувања

Постепено се развива субкортикална деменција. Се јавуваат: нарушување на извршните функции, планирање, организација, проценка. Нарушена концентрација, забавено размислување, нарушена меморија

3. Психијатриски симптоми често претходат на моторните симптоми. Депресија, раздразливост, агресивност, анксиозност, анксиозно нарушување, опсесивно-компулсивни симптоми. Психозата е ретка, но постои сзначително зголемен суицидален ризик

Стадиуми на болеста

Ран стадиум: суптилна хореја, промени во личност, проблеми со концентрација.

Среден стадиум: изразени моторни нарушувања, когнитивно влошување, потреба од помош

Доцен стадиум: тешка неподвижност, губење говор, целосна зависност.

7. Дијагноза

Клиничка проценка е базисра на фамилијарна анамнеза, невролошки преглед, психијатриска проценка.

8. Генетско тестирање

Дефинитивна дијагноза се анализира бројот на CAG повторувања во HTT генот.

Неврорадиологија со МНР покажува атрофија на nucleus caudatus, проширени латерални комори. КТ, невропсихолошко тестирање проценка на меморија, внимание, извршни функции.

9. Диференцијална дијагноза

Треба да се разграничи од:

• Wilson disease
• Sydenham chorea
• Tourette syndrome
• Parkinson's disease
• други наследни атаксии

10. Третман

Нема куративна терапија. Лекувањето е симптоматско. Контрола на хорејата со Tetrabenazine што е најефикасен лек. Несакани ефекти: депресија, поспаност, паркинсонизам. Deutetrabenazine, антипсихотици: Risperidone, Olanzapine. Третман на депресија со Sertraline, Fluoxetine.

Рехабилитација: физикална терапија за одржување мобилност. Логопедски третман за дизартрија, дисфагија. Нутритивна поддршка поради висок енергетски трошок.

11. Генетско советување

Бидејќи болеста е автосомно доминантна секое дете има 50% ризик. Генетското советување е суштинско за планирање семејство, предиктивно тестирање, психолошка поддршка.

12. Прогноза

Просечно траење по појава на симптоми 15–20 години. Најчести причини за смрт: аспирациона пневмонија, инфекции, компликации од неподвижност, суицид. Современи истражувања се развиваат терапии насочени кон HTT генот: стишување на генот, антисенс олигонуклеотиди, RNA интерференција, CRISPR-базирани пристапи, CRISPR уредување на гени. Цел: намалување на токсичниот huntingtin протеин.

13. Заклучок

Хантингтон болест е тешко наследно невродегенеративно заболување со комплексна клиничка слика. Нејзиното значење е големо во медицинската генетика бидејќи претставува модел за динамички мутации и тринуклеотид повторувачки заболувања. Иако моментално не постои лек, современите генетски истражувања отвораат реална можност за идни таргетирани терапии.

Атаксија-телеангиектазија (Ataxia-Telangiectasia, A-T)

1. Дефиниција

Атаксија-телеангиектазијата претставува ретко, автозомно рецесивно, мултисистемско невродегенеративно заболување кое се карактеризира со прогресивна церебеларна атаксија, телеангиектазии, имунодефициенција, зголемена склоност кон малигнитети и висока клеточна чувствителност на јонизирачко зрачење. Ова заболување е познато и како Louis-Bar синдром. Спаѓа во групата на наследни церебеларни атаксии, синдроми на нарушена поправка на DNA, примарни имунодефициенции.

Атаксија-телеангиектазијата претставува класичен пример на заболување каде дефектот во механизмите за поправка на DNA доведува до невродегенерација, канцерогенеза и имунолошка дисфункција.

2. Историски осврт

Болеста првпат била опишана во 1941 година од Denise Louis-Bar која ги опишала церебеларната атаксија, телеангиектазиите и невролошката прогресија. Подоцна молекуларните истражувања го идентификувале ATM генот како главен причинител.

3. Епидемиологија

Инциденција: 1:40.000–100.000 живородени. Подеднакво ги засега машките и женските лица. Носителството на ATM мутации е релативно често кај околу 1% од популацијата.

4. Генетска основа

Наследувањето е автосомно рецесивно. За заболување се потребни две патогени варијанти. Ризик кај двајца носители: 25% заболено дете, 50% носител, 25% здраво дете.

Молекуларна генетика

Предизвикана од мутации во ATM ген. Локација 11q22.3. ATM означува Ataxia Telangiectasia Mutated. Функција на ATM протеинот е серин/треонин протеин киназа со клучна улога во: препознавање DNA оштетување, сигнализација на двојни прекини во двојната нишка на ДНК, активирање на DNA репараторни механизми, контрола на клеточен циклус, апоптоза.

5. Патофизиологија

При DNA оштетување ATM активира бројни сигнални патишта. Особено: p53, BRCA1, CHK2. Кога ATM е нефункционален доаѓа до: акумулација на DNA оштетувања, геномска нестабилност, клеточна смрт, малигна трансформација.

Зошто се засегнати одредени органи?

Особено чувствителни се:

1. Церебелум: Пуркиниевите клетки дегенерираат.

2. Имунолошки систем: нарушена V(D)J рекомбинација

3. Лимфоидно ткиво: зголемен ризик за малигнитет.

6. Клиничка слика

Симптомите најчесто започнуваат во првите 2–5 години.

I. Невролошки манифестации: главна карактеристика.

1. Прогресивна церебеларна атаксија е најран симптом. Се манифестира со нестабилно одење, широк став, несигурност при движење, паѓање. Со прогресија пациентите често губат способност за одење.

2. Дизартрија: скениран говор

3. Окуломоторна апраксија тешкотија при волно движење на очите. Пациентите често ја движат главата наместо очите.

4. Интенционен тремор

5. Хореоатетоза кај некои пациенти

6. Периферна невропатија

7. Дистонија во подоцнежни стадиуми.

II. Телеангиектазии

Класичен знак се појавуваат најчесто по 3–6 годишна возраст. Локализација: конјунктива, уши, лице, врат, флексорни региони.

Карактеристики мали дилатирани крвни садови. Не предизвикуваат болка.

III. Имунодефициенција

Многу е честа. Најчесто се јавува: IgA дефицит, IgG2 дефицит, лимфопенија.

Последици повторливи инфекции: синузити, отити, бронхопневмонии.

IV. Малигнитети

Ризикот е значително зголемен. Најчести: Хематолошки - леукемија, лимфом, солидни тумори, гастричен карцином, дојка (кај носители).

V. Радиосензитивност

Многу важна карактеристика. Пациентите се исклучително чувствителни на X-зраци, радиотерапија. Ова е клучно за клиничкиот менаџмент.

VI. Ендокрини и метаболни нарушувања

Инсулинска резистенција, дијабетес, нарушен раст, хипогонадизам.

VII. Кожни промени

Предвремено стареење, кафеави дамки.

VIII. Респираторни компликации

Чести поради инфекции, аспирација, хронично воспаление.

IX. Гастроинтестинални проблеми

Дисфагија, нутритивен дефицит

Лабораториски карактеристики: Покачен алфа-фетопротеин (AFP) кај >90% пациенти. Ова е важен дијагностички маркер. Може да има лимфопенија, намален IgA, хромозомска нестабилност.

7. Дијагностика

Клинички сомнеж кај дете со: атаксија, телеангиектазии, инфекции.

Лабораториски тестови: AFP, имуноглобулини, лимфоцитни субпопулации.

8. Генетско тестирање

Златен стандард. Анализа на ATM генот. Функционални тестови, клеточна радиосензитивност, MНР на мозокот покажува: церебеларна атрофија особено на вермис.

9. Диференцијална дијагноза

• Friedreich Ataxia
• Nijmegen Breakage Syndrome
• Ataxia with Oculomotor Apraxia
• митохондријални заболувања

10. Третман

Нема куративен третман. Терапијата е симптоматска.

1. Имунолошка поддршка кај имунодефициенција давање интравенски имуноглобулини.

2. Антибиотска терапија за инфекции.

3. Рехабилитација: физикална терапија, логопедска терапија, окупациона терапија.

4. Нутритивна поддршка кај дисфагија.

5. Онколошко следење со избегнување на радијација кога е можно.

6. Избегнување јонизирачко зрачење многу важно.

Се преферира MНР наместо КT. Редовни контроли: невролошки, имунолошки, пулмолошки, онколошки.

11. Компликации

Главни причини за морбидитет: респираторна инсуфициенција, инфекции, малигнитети, прогресивна невродегенерација.

12. Прогноза

Прогнозата е сериозна. Животниот век е скратен. Многу пациенти достигнуваат втора или трета декада. Со подобра поддршка преживувањето се продолжува. Лица со една ATM мутација имаат зголемен ризик особено за карцином на дојка. Ова има големо значење за генетско советување.

13. Генетско советување

Многу е важно. Можности: носителски скрининг, пренатална дијагностика, предимплантационо тестирање. Современи истражувања се испитуваат: генска терапија, ATM заменски стратегии, антиоксидантна терапија, DNA репараторна модулација.

14. Заклучок

Атаксија-телеангиектазијата претставува тешко наследно мултисистемско заболување предизвикано од мутации во ATM генот, со прогресивна невродегенерација, имунодефициенција и канцерска предиспозиција. Раната дијагноза, внимателното мултидисциплинарно следење и избегнувањето на јонизирачко зрачење се клучни за оптимален клинички менаџмент и подобрување на квалитетот на животот.

Конгенитална нечувствителност на болка (Congenital Insensitivity to Pain)

1. Дефиниција

Конгениталната нечувствителност на болка претставува ретка наследна невролошка состојба која се карактеризира со целосно или делумно отсуство на способност за перцепција на болка уште од раѓање, при зачувани или варијабилно засегнати останати сензорни модалитети. Ова нарушување припаѓа на групата: наследни сензорни и автономни невропатии (Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathies – HSAN).

Кај овие пациенти постои нарушување во развојот или функцијата на ноцицептивните неврони одговорни за пренос на болни стимули. Иако на прв поглед може да изгледа како „предност“, оваа состојба претставува сериозно медицинско нарушување бидејќи болката е суштински заштитен механизам. Недостатокот на болка доведува до повторливи повреди, самоповредување, фрактури, инфекции, тешки ортопедски компликации, зголемен морбидитет.

2. Историски осврт

Првите описи на лица со вродена нечувствителност на болка се појавуваат во почетокот на XX век. Со развојот на молекуларната генетика идентификувани се повеќе гени одговорни за ова нарушување. Откритието на мутациите во SCN9A генот значително придонесе за разбирањето на механизмите на ноцицепција.

3. Епидемиологија

Ова е исклучително ретко заболување. Точната преваленција не е позната. Се проценува помалку од 1 на 1.000.000. Се јавува кај двата пола, кај сите етнички групи. Во популации со консангвинитет е почеста.

4. Класификација

Конгениталната нечувствителност на болка може да биде дел од различни HSAN синдроми. Најважни форми: HSAN тип IV, Конгенитална нечувствителност на болка со анхирдоза (CIPA) е најпозната форма.

HSAN тип V изолирана нечувствителност на болка

Други генетски форми се поврзани со мутации во:

• SCN9A
• SCN11A
• PRDM12
• NTRK1
• NGF
• ZFHX2

5. Генетска основа

Наследувањето најчесто е автосомно рецесивно. Поретко е автосомно доминантно. Главни гени се:

1. SCN9A кодира Nav1.7 натриумски канал, клучен за пренос на болни импулси. Губење на функција мутации доведуваат до целосно отсуство на болка.

2. NTRK1 генот кодира тирозин киназен рецептор за NGF. Мутациите предизвикуваат CIPA.

3. NGF го кодира факторот на раст на нервите.

4. PRDM12 е важен за развој на ноцицептори.

6. Патофизиологија

Нормалната перцепција на болка зависи од периферни ноцицептори, мали миелинизирани Aδ влакна, немиелинизирани C влакна, интегритет на спиноталамични патишта. Кај ова нарушување постои недостаток на ноцицептивни неврони или функционален дефект на јонски канали.

Последици: болниот стимул не се трансформира во нервен импулс. Како резултат на тоа пациентот не чувствува убод, изгореница, фрактура, хируршка болка.

7. Клиничка слика

Симптомите започнуваат уште во неонаталниот период.

I. Главен симптом

Отсуство на болка. Пациентите не реагираат на инјекции, траума, изгореници, хируршки интервенции

II. Самоповредување

Многу често кај деца. Вклучува: гризење јазик, гризење усни, гризење прсти.

III. Повторливи трауми

Поради отсуство на предупредувачка реакција.

IV. Фрактури

Често незабележани.

V. Ортопедски компликации

Charcot зглобови, деформитети, остеомиелитис

VI. Изгореници

Чести

VII. Автономни нарушувања

Присутни кај одредени форми. Кај CIPA, Анхидроза - отсуство на потење, хипертермија поради нарушена терморегулација

VIII. Интелектуални нарушувања

Кај CIPA може да има интелектуална попреченост, развојно доцнење

IX. Инфекции

Поради незабележани повреди

X. Офталмолошки компликации

Корнеални повреди, улцерации

8. Форми на заболувањето

1. CIPA (HSAN IV) најтешка форма. Карактеристики: нечувствителност на болка, анхидроза, фебрилни епизоди, интелектуални нарушувања. Причина мутации во NTRK1.

2. HSAN V поблага форма има губиток на болка, зачувано потење, нормална интелигенција

9. Дијагностика

Клинички сомнеж кај дете со повторливи повреди, отсуство на болка, самоповредување.

Невролошки преглед проценка на болка, температура, рефлекси.

Нервна биопсија може да покаже намален број мали влакна, квантитативно сензорно тестирање.

Тест на потење особено кај CIPA.

10. Генетско тестирање

Златен стандард се анализираат: SCN9A, NTRK1, NGF, PRDM12.

11. Диференцијална дијагноза

• Familial Dysautonomia
• периферни невропатии
• аутистични нарушувања со намалена реактивност
• злоупотреба/занемарување

12. Третман

Нема куративен третман.

1. Превенција на повреди клучна мерка. Вклучува: постојан надзор, заштитна опрема, модификација на средина

2. Ортопедски третман за: фрактури, деформитети

3. Стоматолошка заштита понекогаш е потребна: екстракција на млечни заби за спречување самоповредување.

4. Контрола на температура кај анхидроза: климатизација, хидратација.

5. Психолошка и развојна поддршка

6. Редовни прегледи кај ортопед, невролог, офталмолог, стоматолог

13. Компликации

Главни: сепса, остеомиелитис, деформитети, ампутации, хипертермија

14. Прогноза

Зависи од генетската форма, степенот на автономна дисфункција, квалитетот на надзор. 

Кај тешките форми животниот век може да биде намален.

15. Генетско советување

Многу важно. Ризик кај автозомно рецесивни форми е 25%. Можни се пренатална дијагностика, носителски скрининг. Современи истражувања со фокус: генска терапија, модификација на Nav1.7 канали, регенерација на ноцицептори, таргетирана молекуларна терапија. Ова заболување е од огромно значење за разбирање на невробиологијата на болката. Истражувањата на SCN9A доведоа до развој на нови аналгетски стратегии.

16. Заклучок

Конгениталната неосетливост на болка претставува ретко, но клинички сериозно наследно невролошко нарушување кое се карактеризира со неспособност за перцепција на болка и, кај одредени форми, автономна дисфункција. Раното препознавање, генетската потврда, внимателниот надзор и мултидисциплинарниот пристап се клучни за спречување на тешки компликации и подобрување на квалитетот на животот.

Рајли-Деј синдром (Riley-Day syndrome)

Синоними: Фамилијарна дисавтономија (Familial Dysautonomia / Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy Type III – HSAN III)

1. Дефиниција

Рајли-Деј синдромот претставува ретко, тешко, автозомно рецесивно наследно невродегенеративно заболување кое се карактеризира со прогресивно нарушување на развојот и функцијата на сензорниот и автономниот нервен систем. Ова заболување е познато и како Фамилијарна дисавтономија или Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy type III (HSAN III). Се карактеризира со нарушена автономна регулација, сензорна невропатија, абнормална перцепција на болка и температура, нарушена лакримација, гастроинтестинални нарушувања, кардиоваскуларна нестабилност, прогресивна невролошка дисфункција. Ова е една од најтешките форми на наследни автономни невропатии.

2. Историски осврт

Синдромот првпат бил опишан во 1949 година од Conrad Milton Riley и Richard Lawrence Day. Тие опишале група деца со нарушено потење, нестабилен крвен притисок, отсутни солзи, автономна дисфункција. Оттука произлегува називот Riley-Day syndrome.

3. Епидемиологија

Заболувањето е исклучително ретко. Најчесто се јавува кај лица со ашкеназиско еврејско потекло. Инциденција: приближно 1:3.600 живородени. Фреквенција на носители околу 1:30. Надвор од оваа популација е многу ретко.

4. Генетска основа

Наследување автосомно рецесивно. За појава на болеста потребни се две патогени варијанти. Ризик кај двајца носители: 25% заболено дете, 50% носител, 25% здраво

Предизвикана од мутации во ELP1 ген (порано познат како IKBKAP). Локација: 9q31. ELP1 кодира протеин кој е дел од Elongator complex. Овој комплекс е важен за транскрипциска регулација, модификација на tRNA, невронален развој, преживување на неврони.

5. Патофизиологија

Мутацијата доведува до намалена експресија на ELP1 протеинот. Ова резултира со нарушен развој на автономни ганглии, дегенерација на сензорни неврони, абнормална неуронална сигнализација. Најмногу се засегнати симпатички неврони, сензорни ганглии, автономни патишта.

6. Невропатологија

Се забележува редукција на дорзални коренски ганглии, хипоплазија на автономни ганглии, дегенерација на мали миелинизирани влакна, губиток на немиелинизирани влакна.

7. Клиничка слика

Симптомите започнуваат уште во новороденечкиот период.

I. Неонатален период

Проблеми со хранење многу чести. Причини: слаб координиран рефлекс на голтање, гастроезофагеален рефлукс, орофарингеална дисфункција, хипотонија, слабо напредување.

II. Автономни манифестации

1. Отсуство или намалено солзење познато како алакримија. Многу карактеристичен знак. Децата плачат без солзи.

2. Дисрегулација на крвен притисок може да се јави ортостатска хипотензија, епизоди на хипертензија.

3. Нарушено потење хиперхидроза или намалено потење.

4. Температурна нестабилност

5. Автономни кризи се карактеристични. Се манифестираат со: хипертензија, тахикардија, повраќање, црвенило, потење, анксиозност. Може да траат со часови до денови.

III. Сензорни нарушувања

Намалена чувствителност на болка, нарушена перцепција на температура, намален вкус особено на: предни две третини од јазик.

IV. Невролошки манифестации

Атаксија прогресивна, нарушена координација, хипорефлексија, или арефлексија, дизартрија, тремор.

V. Офталмолошки манифестации

Корнеални улцерации, суво око, намален корнеален рефлекс.

VI. Гастроинтестинални нарушувања

Многу чести, гастроезофагеален рефлукс, повраќање, констипација, дисмотилитет.

VII. Респираторни компликации

Аспирациона пневмонија, хронична белодробна болест.

VIII. Ортопедски компликации

Сколиоза многу честа, деформитети на стапала.

IX. Когнитивни карактеристики

Интелигенцијата често е нормална или блиску до нормална. Но може да постојат: нарушувања на внимание, извршни дисфункции.

8. Дијагностика

Клинички сомнеж кај дете со алакримија, автономни кризи, ортостатска нестабилност.

Невролошки преглед покажува отсутни рефлекси, сензорни нарушувања. Функционални тестови автономно тестирање. Проценка на варијабилност на срцев ритам, ортостатски одговор, Schirmer тест за продукција на солзи.

9. Генетско тестирање

Златен стандард се анализира ELP1.

10. Диференцијална дијагноза

• HSAN тип I
• HSAN тип IV
• Конгенитална несензитивност за болка
• Чиста автономна инсуфициенција
• Митохондријални болести

11. Третман

Нема куративен третман. Терапијата е симптоматска.

1. Контрола на автономни кризи се користат: Diazepam и други седативи.

2. Ортостатска хипотензија Midodrine, Fludrocortisone.

3. Гастроинтестинална поддршка нутритивна поддршка, гастростома кај тешки случаи.

4. Офталмолошка заштита вештачки солзи

5. Физиотерапија

6. Логопедска терапија

Редовно мултидисциплинарно следење: невролог, кардиолог, гастроентеролог, офталмолог, ортопед.

12. Компликации

Главни причини за морбидитет: аспирација, белодробни инфекции, автономни кризи, ненадејни кардиоваскуларни настани.

13. Прогноза

Во минатото прогнозата била лоша. Денес, со подобра нега многу пациенти достигнуваат зрелост. Сепак постои намален животен век.

14. Генетско советување

Многу важно. Можно е: носителски скрининг, пренатална дијагностика, предимплантациско тестирање особено кај популации со висок ризик. Современи истражувања ги истражуваат: RNA-базирани терапии, модулатори на сплајсирање, генска терапија, невропротективни стратегии.

15. Заклучок

Рајли-Деј синдромот претставува ретка, тешка наследна автономна и сензорна невропатија предизвикана од мутации во ELP1 генот. Карактеристични се алакримијата, автономните кризи, ортостатската нестабилност и прогресивната невролошка дисфункција. Раното препознавање, молекуларната дијагностика и мултидисциплинарниот пристап се клучни за подобрување на преживувањето и квалитетот на животот на засегнатите пациенти.

Туберозна склероза (Tuberous sclerosis complex – TSC)

1. Дефиниција

Туберозната склероза претставува ретко, мултисистемско, генетско нарушување кое се карактеризира со формирање на бенигни туморозни лезии (хамартоми) во повеќе органски системи, особено во централниот нервен систем, кожата, бубрезите, срцето, белите дробови, очите. Ова заболување е познато и како Комплекс на туберозна склероза (Tuberous Sclerosis Complex – TSC). Спаѓа во групата на неврокутани синдроми (факоматози). Туберозната склероза се карактеризира со висока клиничка варијабилност – од благи форми со минимални кожни промени до тешки форми со епилепсија, интелектуална попреченост и мултиоргански компликации.

2. Историски осврт

Заболувањето првпат било опишано во 1862 година од Friedrich von Recklinghausen. Подоцна, во 1880 година, францускиот невролог Désiré-Magloire Bourneville детално го опишал синдромот и го вовел терминот sclérose tubéreuse. Поради тоа, болеста долго време била позната и како Bourneville disease.

3. Епидемиологија

Инциденција: 1:6.000–10.000 живородени. Преваленција: приближно 1:20.000. Подеднакво ги зафаќа машки и женски. Сите етнички групи се подеднакво засегнати.

4. Генетска основа

Туберозната склероза се наследува автосомно доминантно. Сепак околу 2/3 од случаите се резултат на de novo мутации. Гени поврзани со TSC:

1. TSC1 локација 9q34. Кодира хамартин.

2. TSC2 локација 16p13.3. Кодира туберин.

Мутациите во TSC2 обично предизвикуваат потешка клиничка слика.

Хамартин и туберин формираат комплекс кој ја инхибира mTOR сигналната патека.

5. Патофизиологија

Нормално, TSC1/TSC2 комплексот ја регулира клеточната пролиферација, раст, метаболизам, автофагија. При мутација доаѓа до хиперактивација на mTOR. Последици се: неконтролиран клеточен раст, формирање хамартоми, нарушена клеточна организација.

6. Патолошки карактеристики

Хамартомите се бенигни дизонтогенетски лезии составени од абнормално диференцирани клетки, дезорганизирано ткиво. Тие можат да се појават во различни органи.

7. Клиничка слика

Клиничките манифестации се возраст-зависни.

I. Невролошки манифестации најзначајни

1. Кортикални тубери хистолошки: дезорганизирана кора. Локализација церебрален кортекс. Клинички предизвикуваат епилепсија, когнитивни нарушувања.

2. Субепендимални нодули лоцирани долж латералните комори. Најчесто асимптоматски.

3. Subependymal Giant Cell Astrocytoma (SEGA) бениген тумор. Може да предизвика опструктивен хидроцефалус, главоболка, повраќање.

4. Епилепсија се јавува кај 80–90%. Често започнува во првата година. Форми инфантилни спазми, фокални напади, генерализирани напади.

5. Интелектуална попреченост степенот варира.

6. TAND (TSC-асоцирани невропсихијатриски нарушувања) вклучуваат: аутизам, AДХД, анксиозност, депресија, нарушувања на учење.

7. Нарушувања од аутистичниот спектар многу чести.

II. Дерматолошки манифестации

Класични и дијагностички значајни.

1. Хипомеланотични макули „Ash leaf spots“ најран знак.

2. Facial angiofibromas најчесто на нос, образи. Се јавуваат во детството.

3. Shagreen patch задебелена кожа со изглед на портокалова кора. Локализација лумбосакрално.

4. Ungual fibromas околу ноктите.

5. Fibrous cephalic plaque.

III. Бубрежни манифестации

1. Ангиомиолипоми најчести. Составени од крвни садови, мазно мускулно ткиво, масно ткиво. Компликации крварење, бубрежна инсуфициенција.

2. Бубрежни цисти

3. Ренален карцином ретко.

IV. Кардијални манифестации

Рабдомиоми чести кај новороденчиња. Може да предизвикаат аритмии, опструкција. Често регресираат спонтано.

V. Белодробни манифестации

Особено кај жени. LAM - Лимфангиолеиомиоматоза предизвикува диспнеа, пневмоторакс.

VI. Офталмолошки манифестации

Ретинални хамартоми

8. Дијагностички критериуми

Дијагнозата се поставува според меѓународни консензус критериуми. Големи критериуми: ≥3 хипомеланотични макули, ангиофиброми, shagreen patch, кортикални тубери, ангиомиолипоми. Мали критериуми: конфети-кожни лезии, забни јамички, ретинални промени.

Дефинитивна дијагноза: 2 големи критериуми или 1 голем + ≥2 мали.

Дијагностика МНР на мозок за тубери, субепендимален астроцитом со гигантски клетки, субепендимални лезии, EEG.

Генетско тестирање секвенционирање на: TSC1, TSC2

УЗ/КT/MНР на бубрези

Ехокардиографија

Дерматолошки преглед

Офталмолошки преглед

9. Диференцијална дијагноза

• Neurofibromatosis
• Sturge-Weber синдром
• Hypomelanosis of Ito
• PTEN синдроми

10. Третман

Нема дефинитивен лек. Третманот е мултидисциплинарен.

1. Контрола на епилепсија со антиепилептици, особено Vigabatrin за инфантилни спазми.

2. mTOR инхибитори клучна современа терапија Everolimus. Индикации: субепендимален астроцитом со гигантски клетки, ангиомиолипоми, епилепсија.

3. Хируршки третман

За резистентна епилепсија, субепендимален астроцитом со гигантски клетки, крваречки ангиомиолипоми.

4. Развојна поддршка од логопед, дефектолог, психолог, рана интервенција. Следење редовен мониторинг. Мозок МНР на 1–3 години. Бубрези годишен скрининг. Бели дробови кај возрасни жени.

11. Генетско советување

Ризик за потомство 50%. Можно е пренатално тестирање, предимплантациона дијагностика.

12. Прогноза

Зависи од тежина на епилепсија, когнитивен статус, органска зафатеност. Подобра прогноза блага форма со добра контрола на нападите. Современи истражувања фокус на нови mTOR инхибитори, генска терапија, биомаркери, персонализирана медицина.

13. Заклучок

Туберозната склероза претставува комплексно мултисистемско генетско заболување предизвикано од мутации во TSC1 или TSC2 гените, со последователна дисрегулација на mTOR сигналниот пат. Раната дијагностика, редовното мултидисциплинарно следење и современите таргетирани терапии значително го подобруваат исходот и квалитетот на живот кај пациентите.

Неврофиброматоза (Neurofibromatosis)

1. Дефиниција

Неврофиброматозата претставува група наследни неврокутани синдроми кои се карактеризираат со развој на тумори на нервниот систем, промени на кожата, зафаќање на очите, коскени абнормалности и можни невролошки, когнитивни и системски компликации. Таа припаѓа на групата: факоматози (phakomatoses), односно наследни нарушувања кои примарно ги засегаат нервниот систем, кожата, очите и коскениот систем. Неврофиброматозата претставува една од најчестите моногенски неврокутани болести.

Постојат три главни форми:

• Неврофиброматоза тип 1 (NF1)
• Неврофиброматоза тип 2 (NF2)
• Шваноматоза (Schwannomatosis)

Секоја форма има различна генетска основа, клиничка слика и прогноза.

2. Историски осврт

Првите описи на заболувањето потекнуваат од XIX век. Во 1882 година германскиот патолог Friedrich Daniel von Recklinghausen ја опишал болеста која подоцна била наречена болест на von Recklinghausen. Развојот на молекуларната генетика овозможил идентификација на: NF1 генот (1990), NF2 генот (1993).

3. Епидемиологија

NF1 најчеста форма. Инциденција: 1:2.500–3.000 живородени

NF2 поретко заболување. Инциденција: 1:25.000–40.000

Шваноматоза многу ретка. Инциденција: помалку од 1:40.000.

4. Генетска основа

Сите форми се наследуваат автосомно доминантно. Сепак, кај значителен број случаи постојат: de novo мутации.

Неврофиброматоза тип 1 (NF1) предизвикана од мутации во NF1 ген. Локација 17q11.2. Генот кодира неврофибромин. Неврофиброминот е тумор супресорен протеин. Неговата улога е регулација на RAS/MAPK сигналниот пат. Негов губиток доведува до неконтролирана клеточна пролиферација и формирање тумори.

Патофизиологија на NF1 мутацијата доведува до хиперактивација на Ras, зголемена клеточна делба, нарушена диференцијација. Најзасегнати се Schwann клетки, меланоцити, остеобласти, неврони

Клиничките манифестации се возраст-зависни.

1. Café-au-lait макули најран знак. Карактеристики: светлокафени дамки, рамни, добро ограничени. Дијагностички критериум: >6 дамки. Големина: 5 mm кај деца, 15 mm кај возрасни.

2. Аксиларни и ингвинални пеги познати како: Crowe знак. Се јавуваат во детството.

3. Неврофиброми бенигни тумори на периферни нерви. Типови кожни неврофиброми, меки, куполести. Поткожни неврофиброми поцврсти. Плексиформни неврофиброми, дифузни, инфилтративни. Клинички значајни поради ризик од малигна трансформација.

4. Lisch нодули меланоцитни хамартоми на ирисот. Се откриваат со офталмолошки преглед.

5. Оптички глиом чест кај деца може да предизвика губиток на вид, егзофталмус.

6. Коскени аномалии псевдоартроза на тибија, сколиоза, сфеноидна дисплазија.

7. Неврокогнитивни нарушувања се многу чести. Вклучуваат: нарушувања на внимание, специфични тешкотии во учење, извршни дисфункции

8. Аутистични карактеристики кај дел од пациентите.

9. Епилепсија поретко

10. Васкуларни компликации ренална артериска стеноза, цереброваскуларни абнормалности.

Дијагностички критериуми за NF1

Дијагнозата се поставува при присуство на најмалку два критериума.

Критериуми:

• ≥6 café-au-lait макули
• ≥2 неврофиброми
• плексиформен неврофибром
• аксиларни/ингвинални пеги
• оптички глиом
• ≥2 Lisch нодули
• карактеристична коскена лезија
• првостепен роднина со NF1

Неврофиброматоза тип 2 (NF2)

Мутации во NF2 ген. Локација 22q12. Кодира протеин мерлин (schwannomin). Мерлин е тумор супресор. Регулира: клеточен раст, контактна инхибиција.

Клиничка слика на NF2 главна карактеристика: билатерални вестибуларни шваноми. Симптоми: губиток на слух, тинитус, нарушена рамнотежа. Други тумори: менингиоми, епендимоми, спинални шваноми. Офталмолошки: катаракта. 

Шваноматоза

Генетски поврзана со SMARCB1, LZTR1.

Карактеристика: повеќекратни шваноми без вестибуларни шваноми. Главен симптом: хронична болка.

5. Дијагностика 

Детален дерматолошки и невролошки преглед, МНР се златен стандард за мозок, орбити, ’рбет. Офталмолошки преглед, аудиолошка проценка. Особено кај NF2 генетско тестирање. Методи: секвенционирање, MLPA, NGS панели.

6. Диференцијална дијагноза

Треба да се разликува од:

• Legius синдром
• McCune-Albright синдром
• Noonan синдром
• Tuberous sclerosis

7. Компликации

Кај NF1 малиген периферен нервен тумор, компресија, деформитети.

Кај NF2 прогресивна глувост, мозочна компресија, малигна трансформација особено кај плексиформни неврофиброми. Може да преминат во малигнен тумор на обвивките на периферните нерви. Знаци: брз раст, болка, невролошки дефицит.

8. Третман

Нема дефинитивен лек. Третманот е мултидисциплинарен.

1. Хируршки третман за симптоматски тумори, компресија, козметски причини.

2. Медикаментозен третман кај NF1 Selumetinib одобрен за неоперабилни плексиформни неврофиброми.

3. Радиотерапија со ограничена употреба.

4. Рехабилитација: логопедска, психолошка, едукативна поддршка.

Следење потребни се редовни контроли: NF1 годишно: дерматолошки, офталмолошки, невролошки. NF2 редовни МНР и аудиолошки процени.

9. Генетско советување

Ризик за потомство 50%. Потребно е пренатално тестирање, репродуктивно советување.

10. Прогноза

Зависи од тип, тежина, компликации. NF1 често нормален животен век, но со варијабилен морбидитет. NF2 посериозна прогноза. Современи истражувања со фокус: MEK инхибитори, генска терапија, таргетирана онкологија, молекуларни биомаркери.

11. Заклучок

Неврофиброматозата претставува сложена наследна неврокутана болест со широка клиничка варијабилност. Нејзиното рано препознавање е од клучно значење за навремено следење, спречување компликации и оптимален третман. Современата молекуларна дијагностика и таргетираните терапии отвораат нови можности за подобрување на прогнозата и квалитетот на живот кај пациентите со ова заболување.

Менингомиелоцела (Meningomyelocele / Myelomeningocele)

1. Дефиниција

Менингомиелоцелата претставува тешка конгенитална малформација на централниот нервен систем која настанува како резултат на дефект во затворањето на каудалниот дел на невралната туба во текот на ембрионалниот развој. Таа се карактеризира со хернијација на менингите, цереброспиналната течност и делови од ’рбетниот мозок и нервните коренчиња низ дефект на вертебралните лакови. Менингомиелоцелата е најтешката и најчеста клинички значајна форма на: spina bifida cystica и претставува отворен дефект на невралната туба.

Во литературата термините менингомиелоцела и миеломенингоцела често се користат како синоними, при што терминот миеломенингоцела е почесто застапен во современата англосаксонска литература.

Оваа состојба е асоцирана со значителен морбидитет и често предизвикува трајни невролошки, ортопедски и уролошки последици.

2. Историски осврт

Описите на spina bifida датираат уште од античките времиња. Значаен напредок е постигнат со развојот на неврохирургијата, пренаталната дијагностика, феталната хирургија, превенцијата со фолна киселина. 

MOMS trial (Management of Myelomeningocele Study) претставува пресвртница во третманот, покажувајќи придобивки од феталната хируршка корекција.

3. Ембриолошка основа

Невралната туба се формира во 3–4 гестациска недела. Каудалниот невропор нормално се затвора околу 26–28 ден.

4. Патогенеза

Кога затворањето не успева доаѓа до непотполно формирање на вертебралните лакови, изложување на невралното ткиво, хернијација на менинги и ’рбетен мозок. Овој дефект доведува до директно оштетување на нервното ткиво.

5. Епидемиологија

Инциденцијата варира 0,5–2 на 1000 живородени. Во земји со суплементација на фолна киселина инциденцата е значително намалена. Почеста е кај женски новороденчиња, популации со нутритивен дефицит, семејства со позитивна анамнеза.

6. Етиологија

Етиологијата е мултифакторна.

1. Генетски фактори 

Полигенска предиспозиција. Инволвирани гени: MTHFR, VANGL1, CELSR1, SCRIB, SHROOM3.

2. Недостаток на фолати

Најзначаен превентабилен фактор. Фолатите се потребни за: DNA синтеза, метилација, клеточна делба.

3. Мајчини заболувања

Дијабетес, дебелина, фебрилни состојби.

4. Тератогени

Валпроична киселина, карбамазепин, метотрексат.

5. Средински фактори

Хипертермија, токсини, нутритивен дефицит

7. Класификација

Според локализацијата:

1. Лумбосакрална најчеста.

2. Лумбална

3. Торакална потешки невролошки дефицити.

4. Цервикална многу ретка.

8. Патофизиологија

Патогенезата се објаснува со Two-hit хипотеза

Прв удар дефект во неврулацијата

Втор удар интраутерино оштетување на изложеното нервно ткиво

Под влијание на амнионска течност, механичка траума.

Последици

1. Парализа под нивото на лезијата

2. Сензорен дефицит

3. Невроген мочен меур

4. Неврогено црево

5. Ортопедски деформитети

Придружни аномалии се многу чести.

Chiari II малформација најчеста асоцијација. Карактеристики: каудално поместување на мозочно стебло, компресија

Хидроцефалус кај 70–90%.

Syringomyelia

Сколиоза

9. Клиничка слика

При раѓање присутна е: цистична маса на грбот. Карактеристики: тенка мембрана, понекогаш руптурирана, изложено нервно ткиво.

Невролошки симптоми: зависат од нивото. Висока лезија дава тешка парализа, немање одење. Ниска лезија делумно зачувана функција

Моторни нарушувања: слабост, парализа, спастицитет или флакцидност.

Сензорни нарушувања: под нивото на лезијата.

Уролошки нарушувања: инконтиненција, ретенција, инфекции

Гастроинтестинални: констипација, фекална инконтиненција.

Ортопедски: контрактури, луксација на колк, деформитети на стапала.

Когнитивни нарушувања: најчесто поврзани со: хидроцефалус, Chiari II.

10. Дијагностика

Пренатална дијагностика ултразвук може да покаже дефект на ’рбет, цистична маса.

Индиректни знаци: Lemon знак, Banana знак

Мајчински AFP со амниоцентеза значително покачен.

Покачена: ацетилхолинестераза

Фетална MНР за детална проценка.

Постнатална дијагностика

Клинички преглед MНР на ’рбет и мозок златен стандард.

Кранијален ултразвук за хидроцефалус.

Уродинамички тестови

11. Диференцијална дијагноза

• менингоцела
• липомиеломенингоцела
• тератом
• сакрококцигеален тумор

12. Третман

1. Постнатална хируршка корекција итно, во првите: 24–48 часа.

Цели: затворање дефект, спречување инфекција, зачувување функција

2. Фетална хирургија се изведува 19–26 гестациска недела.

Придобивки: помал хидроцефалус, подобра моторика.

Ризици: предвремено породување.

3. Третман на хидроцефалус со вентрикулоперитонеален шант или ендоскопска вентрикулостомија.

4. Уролошки менаџмент чиста интермитентна катетеризација, антихолинергици.

5. Ортопедски третман: ортози, операции, физиотерапија.

6. Рехабилитација мултидисциплинарна вклучува: физијатар, неврохирург, уролог, ортопед, логопед, дефектолог.

13. Компликации

Рани: менингитис, ликвореја, инфекција.

Доцни: синдром на фиксиран ’рбетен мозок, шант дисфункција, сколиоза, бубрежно оштетување.

14. Прогноза

Зависи од: нивото на лезија, хидроцефалус, навремен третман. Подобра прогноза кај ниска сакрална лезија. Полоша кај торакална лезија + хидроцефалус. Квалитет на живот со современ третман многу пациенти достигнуваат школување, професионална интеграција, независност.

15. Превенција

Фолна киселина кај нискоризични жени 400 μg дневно. Кај висок ризик 4–5 mg дневно. Други мерки: контрола на дијабетес, избегнување валпроат.

16. Генетско советување

Современи истражувања дават фокус на: минимална инвазивна фетална хирургија, биоматеријали, неврорегенерација, пристапи со матични клетки.

17. Заклучок

Менингомиелоцелата претставува сериозна и комплексна форма на дефект на невралната туба со значајни невролошки и системски последици. Раната пренатална дијагностика, навремениот хируршки третман и долгорочниот мултидисциплинарен пристап се клучни за подобрување на функционалниот исход. Превенцијата со фолна киселина останува најефективната јавно-здравствена стратегија за намалување на инциденцата на ова нарушување.

Менингоцела (Meningocele)

1. Дефиниција

Менингоцелата претставува конгенитална малформација на централниот нервен систем која настанува како резултат на дефект во затворањето на невралната туба во текот на ембрионалниот развој. Таа се карактеризира со хернијација на менингите исполнети со цереброспинална течност низ дефект на коскените структури на ’рбетниот столб или черепот, без присуство на нервно ткиво во хернијалната кеса. Менингоцелата припаѓа на групата дефекти на невралната туба (Neural Tube Defects – NTDs) и претставува најлесна форма на спинална дисрафија во споредба со потешките форми како: миеломенингоцела, миелошиза, рахишиза.

Кога дефектот е локализиран на черепот, се смета за кранијална менингоцела и претставува варијанта на енцефалоцела.

2. Ембриолошка основа

Нормален развој на невралната туба. Невралната туба се формира во текот на 3–4 гестациска недела. Процесот на неврулација вклучува: формирање на неврална плоча, формирање на неврални набори, нивно спојување, затворање на невралната туба. Затворањето започнува во средишниот дел и се шири кранијално и каудално. Каудалниот невропор нормално се затвора околу 27. ден од ембриогенезата.

3. Патогенеза

При неуспешно затворање доаѓа до дефект на вертебралните лакови, хернијација на менингите, формирање цистична кеса исполнета со ликвор. Бидејќи нервното ткиво останува во спиналниот канал, невролошките оштетувања најчесто се минимални или отсутни.

4. Епидемиологија

Менингоцелата е поретка од миеломенингоцелата. Инциденција: приближно 1 на 10.000–20.000 живородени. Почеста е кај популации со недостаток на фолати, низок социоекономски статус, ограничена пренатална грижа.

5. Етиологија

Етиологијата е мултифакторна.

1. Генетски фактори

Постојат полигенски механизми. Гени поврзани со метаболизмот на фолати: MTHFR, VANGL1, CELSR1, SHROOM3.

2. Недостаток на фолна киселина Најважен модифицирачки ризик фактор. Фолатите се неопходни за синтеза на DNA, клеточна пролиферација, метилација.

3. Мајчински заболувања

Дијабетес мелитус, дебелина, епилепсија

4. Лекови

Тератогени: валпроат, карбамазепин, метотрексат

5. Екстерни фактори

Хипертермија, инфекции, токсини.

6. Класификација

Менингоцелата може да биде:

I. Спинална менингоцела најчеста форма. Локализации: лумбосакрална најчеста, торакална, цервикална ретка.

II. Кранијална менингоцела поретка. Локализации: окципитална, фронтална, базална.

III. Предна сакрална менингоцела

Ретка форма. Се карактеризира со протрузија во карличната празнина. Често асоцирана со Currarino синдром.

7. Патофизиологија

Главната патолошка карактеристика е структурен дефект без примарно оштетување на нервното ткиво. Последици:

1. Механички ефект: голема менингоцела може да компримира околни структури.

2. Ризик од руптура: тенката мембрана може да пукне.

3. Инфекција: ризик од: менингитис, локална инфекција.

8. Клиничка слика

Зависи од локализацијата. Спинална менингоцела кај новороденче. Најчесто се забележува: цистична испакнатина. Карактеристики: мека, флуктуирачка, покриена со кожа, без воспаление.

Невролошки статус: во повеќето случаи нормален. Можно е лесна слабост, дискретни сензорни нарушувања.

Кранијална менингоцела се манифестира со маса на черепот, козметски деформитет.

Предна сакрална менингоцела може да предизвика: констипација, уринарни симптоми, карлична болка.

Придружни аномалии: можно е да коегзистира со спинални аномалии, дијастематомиелија, липомиеломенингоцела.

Ортопедски: сколиоза, деформитети на стапала.

Урогенитални ретко.

9. Дијагностика

Пренатална дијагностика ултразвук може да покаже: цистична лезија, дефект на пршлени. Полесно се детектира во II триместар.

Мајчински AFP може да биде нормален, лесно покачен.

За разлика од отворените дефекти, често не е значително покачен.

Фетална МНР за дополнителна проценка.

Постнатална дијагностика клинички преглед се проценува: големина, интегритет на кожа, невролошки статус

МНР е златен стандард овозможува проценка на содржина, исклучување нервно ткиво

КT за коскени дефекти.

Ултразвук кај новороденчиња.

10. Диференцијална дијагноза

Треба да се разликува од:

• Миеломенингоцела клучна разлика: содржи нервно ткиво
• Липом
• Дермоидна циста
• Тератом
• Хемангиом

11. Третман

Основен третман: хируршка корекција

Цели: затворање на дефектот, спречување инфекција, козметска реконструкција.

Време на операција обично во првите денови или недели. Хируршка техника дисекција на кесата, репозиција на менингите, затворање на дура, реконструкција на меки ткива.

Постоперативна грижа вклучува: мониторинг за ликвореја, невролошка проценка, следење за инфекција.

12. Компликации

Предоперативни руптура, инфекција.

Постоперативни ликворна фистула, инфекција.

13. Прогноза

Прогнозата е генерално многу добра, ако нема невролошки дефицит, нема придружни аномалии, има навремен третман. Лоша прогноза кај комплексни случаи, доцна дијагноза. Потребно е следење на невролошки симптоми, раст и развој, ортопедски компликации.

14. Рехабилитација

Кај пациенти со невролошки дефицит: физикална терапија, окупациона терапија, уролошко следење

15. Превенција

Најефикасна мерка: фолна киселина. Нискоризични жени: 400 μg дневно. Високоризични: 4–5 mg дневно почнувајќи најмалку 1 месец пред зачнување. Дополнително: контрола на дијабетес, избегнување тератогени.

16. Генетско советување

Современи истражувања се проучуваат генетски механизми, фетална хирургија, регенеративна медицина.

17. Заклучок

Менингоцелата претставува релативно поблага форма на дефект на невралната туба, карактеризирана со хернијација на менингите без инволвирање на нервното ткиво. Благодарение на современата пренатална дијагностика и раната хируршка интервенција, прогнозата најчесто е поволна. Навремената дијагноза, соодветниот хируршки третман и долгорочното следење се од суштинско значење за оптимален невролошки и функционален исход.

Енцефалоцела (Encephalocele)

1. Дефиниција

Енцефалоцелата претставува тешка конгенитална малформација на централниот нервен систем која настанува како резултат на дефект во затворањето на невралната туба во текот на раниот ембрионален развој. Таа се карактеризира со хернијација (протрузија) на мозочно ткиво, менинги и/или цереброспинална течност низ дефект на коските на черепот. Енцефалоцелата спаѓа во групата на: дефекти на затворање на невралната туба (neural tube defects – NTDs). Претставува сериозна кранијална дисрафија и може да варира од мала цистична формација со минимална невролошка симптоматологија до масивна хернијација на мозочни структури со тешки невролошки последици.

Терминот потекнува од грчките зборови: enkephalos = мозок, kele = хернија, испакнување.

2. Историски осврт

Енцефалоцелата е позната уште од античко време. Современото медицинско разбирање започнува во XIX век со развојот на ембриологијата и неврохирургијата. Со развојот на: пренаталната ехографија, MНР, феталната медицина, реконструктивната неврохирургија, значително е подобрена дијагностиката и третманот.

3. Епидемиологија

Инциденцијата варира во различни популации: 1–5 на 10.000 живородени. Почеста е во: Југоисточна Азија, делови од Африка, одредени латинскоамерикански популации. Поретка е во Европа. Постои варијација во локализацијата според географијата: Во западните земји почести се окципитални енцефалоцели. Во Азија почести се: фронтоетмоидални енцефалоцели.

4. Ембриологија

За разбирање на енцефалоцелата потребно е познавање на формирањето на невралната туба. Нормален развој невралната туба се формира во 3–4 гестациска недела. Процесот вклучува: формирање на неврална плоча, неврално набирање, затворање на невралната туба. Кранијалниот невропор нормално се затвора околу 25. ден од ембриогенезата.

5. Патогенеза

При неуспешно затворање на кранијалниот невропор настанува дефект на черепниот свод, хернијација на интракранијални структури.

6. Етиологија

Етиологијата е мултифакторна.

1. Генетски фактори

Можни се: хромозомски абнормалности, моногенски синдроми, полигенска предиспозиција. Хромозомски асоцијации: Трисомија 13, Трисомија 18, Мекел-Грубер синдром

2. Нарушен метаболизам на фолати

Недостаток на фолна киселина е значаен ризик фактор.

3. Тератогени фактори

Лекови: валпроат, карбамазепин, метотрексат.

Токсини, алкохол, пестициди.

4. Мајчини фактори

Дијабетес, дебелина, хипертермија, инфекции

5. Еколошки фактори

Нутритивен дефицит, изложеност на токсини

7. Класификација

Според содржината:

1. Менингоцела содржи: менинги, ликвор, без мозочно ткиво. Најдобра прогноза.

2. Менингоенцефалоцела содржи: менинги, мозочно ткиво. Најчеста форма.

3. Хидроенцефаломенингоцела содржи: менинги, мозок, дел од вентрикуларен систем. Потешка форма.

4. Глиоцела содржи: дислоцирано глијално ткиво.

Класификација според локализација

1. Окципитална енцефалоцела најчеста во Европа и Северна Америка. Лоцирана во: задниот дел на черепот често е асоцирана со хидроцефалус, церебеларни аномалии.

2. Фронтална енцефалоцела

3. Фронтоетмоидална честа во Азија. Може да предизвика деформитет на лице, орбитални аномалии.

4. Париетална е ретка.

5. Базална енцефалоцела е многу ретка.

Може да биде: трансетмоидална, сфеноетмоидална, транссфеноидална. Често е тешко дијагностички препознатлива.

8. Патофизиологија

Последиците зависат од големината, локализацијата, содржината

Патолошките механизми:

1. Губиток на функционално мозочно ткиво

2. Нарушена ликворна циркулација

Може да предизвика хидроцефалус.

3. Компресија на околни структури

4. Нарушена церебрална организација

9. Клиничка слика

Зависи од типот.

Новороденче главен знак кранијална испакнатина. Карактеристики: мека или тензирана, покриена со кожа или тенка мембрана, пулсирачка.

Невролошки симптоми: хипотонија, конвулзии, летаргија, проблеми со хранење

Подоцнежни симптоми: развоен застој, моторен, когнитивен, говорен, интелектуална попреченост, епилепсија

Визуелни нарушувања: краниофацијални деформитети, особено кај фронтални форми.

Придружни аномалии чести.

Малформации на ЦНС: хидроцефалус, агенезија на corpus callosum, Dandy-Walker малформација, Chiari малформација

Краниофацијални: расцеп на непце, хипертелоризам

Синдромски асоцијации: Мекел-Грубер синдром

Карактеристики: енцефалоцела, полидактилија, полицистични бубрези.

10. Дијагностика

Пренатална дијагностика: Ултразвук главна метода, може да покаже: черепен дефект, цистична маса, мозочно ткиво во хернијацијата.

Дијагноза од 11–14 гестациска недела.

Фетална MНР дава подобар анатомски приказ.

Мајчински AFP често покачен.

Постнатална дијагностика: клинички преглед, КТ, добра визуелизација на коскениот дефект.

MНР златен стандард овозможува: анализа на содржината, придружни аномалии, хируршко планирање.

11. Диференцијална дијагноза

Треба да се разликува од:

• цефалохематом
• дермоидна циста
• липом
• кранијален менингоцеле
• тератом

12. Третман

Основен третман хируршка корекција. Цели: репозиција/ресекција, затворање на дура, реконструкција на коскен дефект. Време на операција обично во првите недели или месеци. Итно ако постои руптура, инфекција, ликвореја. Хируршки принципи: проценка на функционално ткиво, ресекција на нефункционално ткиво, водонепропустливо затворање, краниопластика. Дополнителен третман: Хидроцефалус - вентрикулоперитонеален шант.

Епилепсија: антиепилептици

Рехабилитација: физиотерапија, логопедија, дефектолошки третман.

13. Компликации

Преоперативни: руптура, менингитис, ликворна фистула.

Постоперативни: инфекција, рецидив, ликвореја, хидроцефалус.

14. Прогноза

Зависи од локализација, големина, содржина, придружни аномалии. Подобра прогноза мали менингоцели, без мозочно ткиво, без хидроцефалус. Полоша прогноза: големи окципитални форми, хидроенцефаломенингоцела, синдромски случаи.

15. Превенција

Најважна е Фолна киселина 400 μg дневно. Кај висок ризик 4–5 mg дневно.

Други мерки: контрола на дијабетес, избегнување тератогени, генетско советување.

16. Психосоцијални аспекти

Семејствата имаат потреба од: психолошка поддршка, генетско советување, мултидисциплинарна грижа. Современи истражувања се испитуваат: молекуларни механизми на неурулација, генетски панели, фетална хирургија, регенеративни пристапи.

17. Заклучок

Енцефалоцелата претставува сериозна конгенитална краниоцеребрална малформација која произлегува од дефектно затворање на невралната туба. Раната пренатална дијагностика, правилната неврорадиолошка проценка и навремениот хируршки третман се клучни за подобрување на исходот. Прогнозата е високо варијабилна и зависи од анатомската форма, обемот на инволвирано мозочно ткиво и присуството на придружни малформации. Мултидисциплинарниот пристап останува суштински за оптимален третман и рехабилитација.