Генетски аспекти на Мијастенија гравис

1. Вовед

Myasthenia gravis претставува хронично автоимуно заболување на невромускулната врска кое се карактеризира со флуктуирачка слабост и заморливост на скелетната мускулатура. Основната патофизиолошка карактеристика е нарушена невромускулна трансмисија предизвикана од автоантитела насочени против постсинаптичките компоненти на невромускулната врска. Иако мијастенија гравис традиционално се смета за автоимуно, а не класично наследно генетско заболување, современите генетски истражувања покажуваат дека постои значајна генетска предиспозиција која влијае врз ризикот за развој на болеста, возраста на почеток, клиничкиот фенотип, тежината на болеста, одговорот на терапијата и асоцијацијата со други автоимуни заболувања.

Генетските аспекти на мијастенија гравис вклучуваат комплексна интеракција помеѓу: гените на имунорегулацијата, гените на главниот хистокомпатибилен комплекс, полиморфизмите поврзани со автоимуност, ретките моногенски синдроми што ја имитираат болеста. Основи на генетската предиспозиција. Мијастенија гравис не следи класичен Менделов модел на наследување. Се смета за мултифакторско заболување. Ова значи дека настанува како резултат на интеракција помеѓу генетски фактори, наследена подложност, имунолошки фактори, абнормална автоимуна активација, еколошки фактори: инфекции, вирусни тригери, хормонални влијанија, стрес и медикаменти.

Генетската предиспозиција создава терен за нарушена имунотолеранција. Иако најголемиот број случаи се спорадични, фамилијарни форми се опишани. Кај роднини од прв степен постои зголемен ризик. Фамилијарната агрегација укажува на: наследна имуногенетска подлога, заеднички HLA хаплотипови, заеднички автоимуни предиспозиции.заболувања

Во семејствата почесто се среќаваат и други автоимуни : Hashimoto тироидитис, системски лупус еритематозус, ревматоиден артритис, дијабетес мелитус тип 1.

Најсилната генетска асоцијација е со: HLA гените што се наоѓаат на хромозом 6p21. Тие кодираат молекули кои презентираат антигени на Т-лимфоцитите. Нивната варијабилност влијае врз автоимуниот одговор. Најзначајни HLA асоцијации е HLA-B8 често поврзан со: ран почеток, жени, хиперплазија на тимусот. HLA-DR3 силно асоциран со рана генерализирана мијастенија. HLA-DQ2 поврзан со автоимуна предиспозиција. HLA-DR14 поврзан со доцна мијастенија гравис кај некои популации

2. Генетска хетерогеност според подтипови

Мијастенија гравис е генетски хетерогена. Различни подтипови имаат различни генетски асоцијации. 

Рано-настаната мијастенија гравис со почеток пред 50 години. Карактеристики: почеста кај жени, хиперплазија на тимусот, AChR антитела.

Генетски асоцијации: HLA-B8, HLA-DR3, TNF полиморфизми.

Доцно-настаната мијастенија гравис почеток по 50 години. Генетски профил различен од раниот тип. Почести се асоцијации со: HLA-DR2, HLA-DR7, MuSK-позитивна мијастенија. Поврзана со антитела против: мускулно-специфична киназа. Има посебен генетски профил често асоцирана со: HLA-DQ5, HLA-DR14, гените поврзани со имунорегулација.

Покрај HLA, повеќе не-HLA гени се инволвирани. CTLA4 ген кодира инхибиторен регулатор на Т-клетките. Полиморфизмите можат да доведат до намалена имуносупресија, зголемена автоимуност. PTPN22 генот важен во регулација на Т-клеточната активација. Варијантите се поврзани со автоимуни заболувања, повисок ризик за мијастенија. Полиморфизмите на TNFA генот  влијаат врз продукција на цитокини, воспалителен одговор. FOXP3 генот клучен за регулаторните Т-клетки. Нарушувањата придонесуваат за автоимуност.

3. Генетика на ацетилхолинскиот рецептор

Главната автоимуна мета е ацетилхолинскиот рецептор. Иако мутациите во гените за рецепторот не се типична причина за автоимуната мијастенија, варијации во овие региони можат да влијаат врз антигенската презентација и автоимуна реактивност. Гени: CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE.

Конгенитални мијастенични синдроми важно е да се разликуваат од автоимуната мијастенија. Конгениталните мијастенични синдроми претставуваат група наследни заболувања на невромускулната врска. Тие се: генетски, неавтоимуни, најчесто автозомно-рецесивни. Најчести гени кај конгенитални мијастенични синдроми CHRNE ген. Најчеста причина: RAPSN ген, DOK7 ген, COLQ ген, CHAT ген. Овие синдроми клинички можат да личат на мијастенија гравис, но имаат сосема различна генетска и терапевтска основа.

4. Генетика и тимус

Тимуост има централна улога. Генетските варијанти што влијаат врз тимичната селекција на Т-клетките можат да предизвикаат: нарушена централна толеранција, продукција на автореактивни Т-клетки, формирање автоантитела.

Епигенетски механизми современите истражувања покажуваат улога на: DNA метилација, microRNA. Овие механизми регулираат експресија на имунолошки гени, продукција на цитокини, автоимун одговор.

Фармакогенетика генетските варијации влијаат врз одговорот на: Pyridostigmine, Prednisone, Azathioprine, Rituximab. Ова е основа за персонализирана медицина.

5. Генетско тестирање

Кај класична автоимуна мијастенија гравис рутинско генетско тестирање обично не е неопходно. 

Индицирано е кога постои сомнеж за: конгенитален мијастеничен синдром, атипичен тек, фамилијарна појава, рана детска презентација.

6. Генетско советување

Кај автоимуна мијастенија ризикот за директно наследување е мал, но постои наследување на автоимуна предиспозиција. Кај конгениталните синдроми генетското советување е суштинско. 

Современите генетски истражувања се насочени кон: идентификација на нови сусцептибилни гени, геномски профили, прецизна имунотерапија, таргетирана молекуларна терапија.

7. Заклучок

Генетските аспекти на Myasthenia gravis се комплексни и вклучуваат мултифакторска наследна предиспозиција, доминантно поврзана со HLA системот и гените за имунорегулација. Иако болеста не е класично наследна, генетските фактори значајно влијаат врз ризикот, фенотипот и терапевтскиот одговор. Разликувањето помеѓу автоимуната мијастенија и генетските конгенитални мијастенични синдроми е од суштинско значење за правилна дијагноза, третман и генетско советување.

Charcot-Marie-Tooth болест

1. Дефиниција

Charcot-Marie-Tooth disease (CMT), позната и како наследна моторна и сензорна невропатија (HMSN), претставува хетерогена група наследни периферни невропатии кои се карактеризираат со прогресивна дегенерација на периферните нерви, што доведува до мускулна слабост, атрофија, сензорни нарушувања и деформитети на стапалата. Тоа е едно од најчестите наследни невролошки заболувања. Болеста првенствено ги зафаќа: периферните моторни нерви, периферните сензорни нерви, миелинската обвивка или аксоните. Клинички се карактеризира со:

дистална мускулна слабост, атрофија, намалени или отсутни рефлекси, нарушена чувствителност, ортопедски деформитети. CMT обично има хроничен, бавно прогресивен тек.

2. Историски осврт

Болеста првпат е опишана во 1886 година од тројца невролози: Jean-Martin Charcot, Pierre Marie и Howard Henry Tooth. Тие независно опишале фамилијарна периферна невропатија со дистална мускулна атрофија. Оттука потекнува и името Charcot-Marie-Tooth болест.

3. Епидемиологија

CMT е најчестата наследна периферна невропатија. Преваленција: 1 на 2.500 лица. Подеднакво ги зафаќа: мажите и жените. Може да се јави на која било возраст, но најчесто симптомите започнуваат во детството, адолесценцијата, раната зрелост.

4. Генетика

CMT е генетски хетерогено заболување. Идентификувани се повеќе од 100 различни гени поврзани со болеста. Начини на наследување:

1. Автозомно-доминантно најчеста форма.

2. Автозомно-рецесивно

3. X-врзано

Најчести гени PMP22 генот е најчест кај CMT1A. Дупликација на овој ген предизвикува: демиелинизација, успорена нервна спроводливост MPZ ген, GJB1 ген. Поврзан со X-врзан CMT MFN2 ген. Чест кај аксоналните форми.

5. Патофизиологија

Патолошкиот процес може да биде:

1. Демиелинизирачки: оштетување на миелинската обвивка доведува до забавена нервна спроводливост, блок во проводливоста, сегментална демиелинизација.

2. Аксонален: примарна дегенерација на аксони. Последици: намален број функционални нервни влакна, мускулна денервација, атрофија.

6. Класификација

CMT тип 1 демиелинизирачка форма. Карактеристики: значително намалена брзина на нервна спроводливост во почеток во детство. Подтипови: CMT1A, CMT1B, CMT1C, CMT тип 2.

Аксонална форма. Карактеристики: релативно зачувана брзина на спроводливост, намалена амплитуда.

CMT тип X е X-врзана форма.

CMT тип 4 е автозомно-рецесивна форма. Обично потешка.

7. Клиничка слика

Рани симптоми најчесто: несигурно одење, чести сопнувања, слабост во стапалата, тешкотии при трчање, чести падови. Мускулна слабост типично започнува во дисталните делови на долните екстремитети. Најпрво се зафаќаат дорзифлексори на стапалото, перонеални мускули. Подоцна дистални мускули на рацете, паднато стопало. Многу чест знак. Се манифестира со: високо подигнување на колената при одење, шлапкање на стапалото. Одењето има патолошки од со високо подигнување на стапалото и коленото поради паднато стапало. Карактеристична е атрофија на потколениците. Се создава типичен изглед: „нозе како штрк“ или „потколеници во форма на шише од шампањ“. Деформитети на стапалата најчест pes cavus. Карактеристики: висок свод, деформитет на прстите во форма на канџа, контрактури. Други: pes equinus, чеканест деформитет на прстите на стапалото. Сензорни нарушувања обично благи до умерени: намалена вибрациона чувствителност, намалена чувствителност на болка, парестезии. Рефлекси често намалени, отсутни Ахилови рефлекси. Болката може да биде невропатска, жарење, пецкање, мускулоскелетна поради деформитети, абнормално оптоварување.

Зафатеност на горни екстремитети во подоцнежни фази: слабост на шаките, намалена фина моторика, тешкотии при пишување.

Тежина на болеста варира значително. Некои пациенти имаат минимални симптоми. Други имаат значајна инвалидност.

8. Дијагноза

1. Анамнеза се бара: фамилијарна историја, прогресивна слабост, деформитети.

2. Невролошки преглед покажува: дистална слабост, атрофија, арефлексија, сензорен дефицит.

3. Електроневрографија (EНG) клучен метод. Кај демиелинизирачки форми значително намалена брзина на проводливост. Кај аксонални: нормална или благо намалена брзина, намалена амплитуда

4. ЕМГ покажува хронична денервација.

5. Генетско тестирање е златен стандард. Овозможува потврда на дијагнозата и идентификација на типот.

6. Нервна биопсија е ретко потребна. Може да покаже формации во вид на луковица. Поради повторувана демиелинизација и ремиелинизација.

9. Диференцијална дијагноза

Потребно е разграничување од:

• Спинална мускулна атрофија
• Хронична инфламаторна демиелинизирачка полиневропатија 
• Фридрихова атаксија
• Дијабетична невропатија
• Дистални миопатии

10. Терапија

Не постои каузална терапија за повеќето форми. Третманот е симптоматски и рехабилитациски.

Физикална терапија цели: одржување мобилност, спречување контрактури, подобрување рамнотежа. Вклучува: истегнување, вежби за јакнење, баланс тренинг. Ортози често се користат: AFO ортози кои помагаат при: парализа/слабост на дорзалната флексија на стапалото, стабилизација. Ортопедска хирургија кај тешки деформитети: корекција на pes cavus, тетивни трансфери, артродеза. Работна терапија особено важна за адаптација на дневни активности, помошни уреди. Контрола на болка со аналгетици, невропатска терапија (Gabapentin, Pregabalin).

Во тек се истражувања за генска терапија, RNA-базирани третмани, молекуларни коректори. Ова претставува надеж за иднина.

11. Прогноза

Прогнозата зависи од типот. Најчесто нормален животен век со бавна прогресија. Функционалниот капацитет може постепено да се намалува.

12. Генетско советување

Многу важно поради наследниот карактер. Овозможува проценка на ризик, планирање на семејство, пренатална дијагностика, психосоцијални аспекти. Пациентите може да се соочат со: намалена самодоверба, ограничена мобилност, социјални бариери. Потребна е психолошка поддршка, социјална интеграција, мултидисциплинарен пристап.

13. Заклучок

Charcot-Marie-Tooth болеста претставува најчеста наследна периферна невропатија, со голема клиничка и генетска хетерогеност. Се карактеризира со прогресивна дистална мускулна слабост, атрофија, сензорни нарушувања и ортопедски деформитети. Раната дијагноза, генетската потврда, рехабилитацијата и мултидисциплинарниот третман се од суштинско значење за одржување на функционалната независност и подобрување на квалитетот на животот.

Спинална мускулна атрофија – адултен облик

1. Дефиниција

Спиналната мускулна атрофија (СМА) претставува наследно, прогресивно невромускулно заболување кое се карактеризира со дегенерација и губење на α-моторните неврони во предните рогови на ‘рбетниот мозок и моторните јадра на мозочното стебло. Последица на оваа дегенерација е прогресивна мускулна слабост, атрофија и намалување на моторната функција. Адултниот облик на спинална мускулна атрофија, познат и како СМА тип IV, е најблагата клиничка форма на заболувањето. Се манифестира по 18-годишна возраст, најчесто во третата или четвртата деценија од животот, со бавно прогресивна проксимална мускулна слабост. Овој облик е значително поредок од инфантилните и јувенилните форми и генерално има добра прогноза во однос на животниот век, бидејќи респираторните и булбарните компликации се ретки.

2. Историски осврт

Спиналната мускулна атрофија првпат била опишана во XIX век од страна на невролозите: Guido Werdnig и Johann Hoffmann. Тие ги опишале тешките инфантилни форми на болеста. Подоцна, со развојот на молекуларната генетика, биле идентификувани генетските механизми и различните фенотипски варијанти, вклучително и адултниот облик. Откривањето на улогата на генот SMN1 gene претставува пресвртница во разбирањето на патогенезата.

3. Епидемиологија

СМА е едно од најчестите автозомно-рецесивни невромускулни заболувања. Општата инциденција е приближно 1 на 6.000 до 10.000 живородени деца. Носителството во општата популација е 1 на 40 до 60 лица. Адултниот облик (тип IV) сочинува помал дел од сите случаи, приближно 5–10%. Подеднакво ги зафаќа двата пола.

4. Генетска основа

Најголем дел од случаите се резултат на мутации или делеции во генот SMN1. Овој ген кодира SMN протеин (Survival Motor Neuron protein), кој е есенцијален за преживување на моторните неврони, процесирање на RNA и одржување на невромускулната функција. Постои и сроден ген SMN2. Бројот на копии на овој ген ја модифицира тежината на болеста. Кај адултниот облик обично се присутни 4–6 или повеќе копии на SMN2. Ова овозможува продукција на доволна количина функционален протеин за поблага клиничка слика.

5. Патофизиологија

Недостатокот на SMN протеинот доведува до:

1. Дегенерација на моторните неврони особено во предните рогови на ‘рбетниот мозок.

2. Денервација на скелетните мускули мускулните влакна остануваат без нервна стимулација.

3. Атрофија на мускулите најизразена во: карличен појас, рамен појас, проксимални екстремитети.

4. Реинервација во раните фази се јавува колатерално разгранување на преживеаните аксони.

6. Клиничка слика

Адултната СМА се карактеризира со бавен, постепен почеток. Почетни симптоми најчесто: слабост во нозете, тешкотии при качување по скали, замор при подолго одење, тешкотии при станување од седечка положба, намалена физичка издржливост, мускулна слабост. Типично е: симетрична проксимална слабост. Почесто се зафатени: долни екстремитети m. quadriceps, глутеална мускулатура, iliopsoas. Горни екстремитети: делтоиден мускул, бицепс. Дисталната мускулатура е релативно зачувана. Мускулната атрофија се развива постепено. Највидлива е во: бутови, раменици, надлактици. Фасцикулации често присутни, особено на јазикот, рацете, рамениот појас. Карактеристичен е: фин постурален тремор на прстите. Рефлекси обично намалени, отсутни длабоки тетивни рефлекси. Респираторна функција кај тип IV најчесто е зачувана. Респираторна слабост е ретка. Булбарна симптоматологија најчесто отсутна. Во ретки случаи: лесна дизартрија, замор при голтање.

Болеста има бавна прогресија. Многу пациенти остануваат амбулаторни со децении. Животниот век е најчесто нормален. Некои пациенти можат да развијат потреба од ортопедски помагала, ограничена мобилност во подоцнежни фази.

7. Дијагноза

Дијагнозата се поставува преку комбинација од:

1. Анамнеза: важни податоци: постепена прогресивна слабост, фамилијарна анамнеза, отсуство на сензорни симптоми

2. Невролошки преглед се утврдува: проксимална слабост, атрофија, хипорефлексија.

3. Електромиографија (ЕМГ) покажува: хронична денервација, големи моторни единици, фасцикулациски потенцијали

4. Генетско тестирање златен стандард. Се анализира: делеција на SMN1, број на копии на SMN2

5. Мускулна биопсија ретко потребна. Покажува групирана атрофија на влакна, невроген патерн.

8. Диференцијална дијагноза

Потребно е разграничување од: Амиотрофична латерална склероза. Разлика кај ALS има знаци на горен моторен неврон. Kennedy болест разлика е Х-врзано заболување, има ендокрини манифестации. Limb-girdle мускулна дистрофија, Charcot-Marie-Tooth болест, метаболни миопатии.

9. Терапија

Болест-модифицирачка терапија Nusinersen. Механизам: модификација на splicing на SMN2. Се аплицира: интратекално. Risdiplam орална терапија. Предности: лесна администрација, системски ефект. Onasemnogene abeparvovec генска терапија. Главно се користи кај помлади пациенти.

Симптоматски третман: физикална терапија. Цели: зачувување на подвижноста, спречување контрактури, подобрување на функционалноста. Ортопедски третман по потреба: ортози, бастун, инвалидска количка. Респираторен мониторинг иако ретко е потребен, се препорачува периодична проценка. Нутритивна поддршка важно е одржување на: оптимална телесна тежина, мускулна маса. Современата рехабилитација вклучува: кинезитерапија, работна терапија, адаптирана физичка активност, енергетска конзервација. Препорачливи активности: пливање, лесно возење велосипед, истегнување. Треба да се избегнува: прекумерен замор, интензивни ексцентрични вежби. Психосоцијални аспекти иако когнитивните функции се зачувани, пациентите можат да се соочат со: анксиозност, депресија, социјална изолација, професионални ограничувања. Потребна е психолошка поддршка, социјална рехабилитација и професионално советување.

10. Прогноза

Адултниот облик има најдобра прогноза меѓу сите форми на СМА. Карактеристики: бавна прогресија, зачуван животен век,  долго функционално преживување. Прогнозата е подобрена со рана дијагноза и современа терапија.

11. Генетско советување

Бидејќи заболувањето е автозомно-рецесивно ако двајцата родители се носители: 25% ризик за заболено дете, 50% ризик за носител, 25% здраво дете. Пренатална и предимплантациона дијагностика се можни.

12. Заклучок

Адултната спинална мускулна атрофија претставува ретко, наследно, бавно прогресивно заболување на долниот моторен неврон. Се карактеризира со проксимална мускулна слабост, атрофија и релативно добра прогноза. Современите молекуларни терапии значително го менуваат природниот тек на болеста и овозможуваат подобар квалитет на живот, особено кога дијагнозата е поставена рано и кога пациентот е вклучен во мултидисциплинарен третман.

Спинална мускулна атрофија тип II (Kugelberg–Welander) болест

Спиналната мускулна атрофија тип II (СМА тип II), традиционално поврзувана со имињата на Erik Kugelberg и Lisa Welander, претставува интермедијарна форма на СМА, со почеток во доенечка возраст и со клинички тек помеѓу тешката инфантилна (тип I) и полесната јувенилна форма (тип III).

1. Дефиниција

СМА тип II е автозомно-рецесивно невродегенеративно заболување со примарна зафатеност на алфа-моторните неврони кое доведува до прогресивна мускулна слабост и атрофија. Пациентите обично постигнуваат седење, но не и самостојно одење.

2. Етиологија и генетика

Основен генетски дефект: хомозиготна делеција/мутација во SMN1 генот. Модификатор: SMN2 ген, кај тип II најчесто има 3 копии, поголем број → поблага клиничка слика. Наследувањето е автозомно-рецесивно, ризик за потомство: 25%.

3. Патофизиологија

Недостатокот на SMN протеин резултира со дегенерација на моторните неврони во предните рогови, денервација на мускулите, атрофија и слабост. За разлика од тип I, дегенерацијата е поспора и делумно компензирана.

4. Епидемиологија

Втора најчеста форма на СМА. Инциденција: ~1:10.000–20.000. Почеток: 6–18 месеци.

5. Клиничка слика

5.1 Моторен развој: Можат да седат самостојно. Не постигнуваат одење без поддршка

5.2 Мускулна слабост: симетрична, проксимална > дистална. Најизразена во долни екстремитети.

5.3 Хипотонија: „Floppy“ изглед. Намален мускулен тонус.

5.4 Рефлекси: намалени или отсутни.

5.5 Карактеристични знаци: фасцикулации на јазик, тремор на прстите („minipolymyoclonus“).

5.6 Ортопедски компликации: сколиоза (многу честа), контрактури, деформитети на градниот кош.

5.7 Респираторни проблеми: слабост на интеркостални мускули, парадоксално дишење, чести респираторни инфекции.

5.8 Когнитивен развој е нормален.

6. Дијагноза

6.1 Генетско тестирање: потврда на SMN1 делеција.

6.2 EМГ: невроген образец

6.3 Лабораторија: CK: нормален или благо покачен.

7. Диференцијална дијагноза

• спинална мускулна атрофија тип I
• спинална мускулна атрофија тип III
• Конгенитална миопатија
• Мускулни дистрофии

8. Терапија

8.1 Специфичен третман: современите терапии значително го менуваат текот: Nusinersen – интратекална терапија, Risdiplam – орална терапија, Onasemnogene abeparvovec – генска терапија

8.2 Поддржувачка терапија: респираторна грижа, неинвазивна вентилација, уреди за искашлување, ортопедска грижа, корсети за сколиоза, хируршки третман, рехабилитација, физикална терапија, окупациона терапија, нутритивна поддршка, контрола на исхрана.

9. Прогноза

Варијабилна многу пациенти доживуваат адолесценција и зрелост. Главни ризици: респираторни компликации, ортопедски проблеми. Со новите терапии, прогнозата значително се подобрува.

10. Генетско советување

Автозомно-рецесивно со 25% ризик, скрининг за носителство, пренатална дијагноза.

11. Заклучок

СМА тип II е интермедијарна форма на спинална мускулна атрофија со карактеристичен клинички профил – способност за седење без одење. Современите генетски терапии ја трансформираа прогнозата, нагласувајќи ја важноста на раната дијагноза и мултидисциплинарниот пристап.

Вердинг–Хофманова (Werdnig–Hoffmann) болест / Опенхајмова болест

Вердинг–Хофмановата болест претставува најтешката форма на спинална мускулна атрофија (СМА тип I) и е класичен пример на рано почетно невродегенеративно заболување со зафатеност на моторните неврони. Терминот „Опенхајмова болест“ историски се користел за опис на амиотонија конгенита (тешка неонатална хипотонија), но денес најчесто се изедначува или се преклопува со клиничката слика на СМА тип I.

1. Дефиниција

СМА тип I е автозомно-рецесивно наследно заболување со дегенерација на алфа-моторните неврони што доведува до тешка мускулна слабост и атрофија во раното детство.

2. Етиологија и генетика

Генетска основа: мутација/делеција во SMN1 генот. Модификатор: SMN2 ген, помал број на копии → потешка клиничка слика.

Наследување: автозомно-рецесивно, 25% ризик кај потомство.

3. Патофизиологија

Недостатокот на SMN протеин доведува до дегенерација на моторните неврони, денервација на мускулите, тешка хипотонија и слабост.

4. Епидемиологија

Инциденција: ~1:10.000 живородени. Најчеста форма на СМА. Почеток: <6 месеци.

5. Клиничка слика

5.1 Неонатален и рано инфантилен период: тешка хипотонија („floppy infant“), слаб плач, тешкотии при цицање и голтање.

5.2 Мускулна слабост: симетрична, проксимална > дистална. Нема контрола на главата.

5.3 Рефлекси Отсутни или значително намалени.

5.4 Карактеристични знаци: фасцикулации на јазик, парадоксално дишење (абдоминално).

5.5 Респираторни компликации: слабост на интеркостални мускули, чести инфекции, респираторна инсуфициенција.

5.6 Моторен развој не постигнуваат седење, тежок развоен застој.

5.7 Когнитивен развој: обично нормален.

6. Дијагноза

6.1 Генетско тестирање: потврда на SMN1 делеција

6.2 EМГ: невроген образец

6.3 Лабораторија: CK: нормален или благо покачен.

7. Диференцијална дијагноза

• Amyotonia congenita
• Конгенитална миотонија
• Метаболни миопатии
• Централна хипотонија.

8. Терапија

8.1 Специфична терапија: современ третман значително ја менува природата на болеста: Nusinersen, Risdiplam, Onasemnogene abeparvovec (генска терапија).

8.2 Поддржувачка терапија: респираторна поддршка, нутритивна поддршка, физикална терапија, палијативна грижа.

9. Прогноза

Без третман: тешка, често фатална до 2 години. Со современа терапија: значително подобрена преживеаност, подобрени моторни функции.

10. Генетско советување

Автозомно-рецесивно тестирање за носителство, пренатална дијагноза, неонатален скрининг (каде што е достапен).

11. Историски аспект

Guido Werdnig и Johann Hoffmann ја опишале болеста. Hermann Oppenheim го користел терминот „амиотонија конгенита“.

12. Заклучок

Вердинг–Хофмановата болест е тешка форма на спинална мускулна атрофија со рана манифестација и сериозна прогноза. Денес, со воведувањето на генетски таргетирани терапии, исходот значително се подобрува, што ја прави раната дијагноза од клучно значење.

Спинални мускулни атрофии

Спиналните мускулни атрофии (СМА) претставуваат група наследни невромускулни заболувања кои се карактеризираат со дегенерација на алфа-моторните неврони во предните рогови на ’рбетниот мозок, што доведува до прогресивна мускулна слабост и атрофија.

1. Дефиниција

СМА е генетско заболување со примарна зафатеност на моторните неврони, што резултира со секундарна мускулна атрофија. За разлика од мускулните дистрофии, примарното оштетување е во нервниот систем.

2. Етиологија и генетика

Главен ген: SMN1 (Survival Motor Neuron 1).

Механизам: делеција или мутација на SMN1 генот → намалена продукција на SMN протеин.

Модификатор: SMN2 ген.

Бројот на копии влијае на тежината на болеста. Наследувањето е автозомно-рецесивно.

3. Класификација

СМА се дели според возраста на појава и моторните способности:

Тип 0 (пренатален) најтежок. Фетална хипокинезија

Тип I (Werdnig-Hoffmann): почеток: <6 месеци, тешка хипотонија, никогаш не седат.

Тип II: почеток: 6–18 месеци, можат да седат, но не одат.

Тип III (Kugelberg-Welander): почеток: >18 месеци, можат да одат, прогресивна слабост.

Тип IV (возрасен): блага форма, почеток во зрелоста.

4. Патофизиологија

Недостатокот на SMN протеин доведува до дегенерација на моторни неврони, денервација на мускулите, мускулна атрофија.

5. Клиничка слика

5.1 Мускулна слабост симетрична, проксимална > дистална.

5.2 Хипотонија: „Floppy infant“ (тип I).

5.3 Рефлекси: намалени или отсутни.

5.4 Фасцикулации: особено на јазик.

5.5 Респираторни проблеми: слабост на респираторни мускули, респираторна инсуфициенција.

5.6 Когнитивни функции: нормални.

6. Дијагноза

6.1 Генетско тестирање: потврда на SMN1 делеција.

6.2 EМГ: невроген образец

6.3 Лабораторија: CK: нормален или благо покачен.

7. Диференцијална дијагноза

• Amyotonia congenita
• Duchenne muscular dystrophy
• Конгенитални миопатии
• Метаболни заболувања

8. Терапија

8.1 Специфична терапија (револуција во третманот): Nusinersen (antisense oligonucleotide), Onasemnogene abeparvovec (генска терапија), Risdiplam (орална терапија). Овие терапии значително ја подобруваат прогнозата.

8.2 Поддржувачка терапија: респираторна поддршка, физикална терапија, нутритивна поддршка, ортопедска грижа.

9. Прогноза

Тип I: тешка, без терапија → рана смрт

Тип II/III: варијабилна

Со нови терапии → значително подобрување.

10. Генетско советување

Автозомно-рецесивно, 25% ризик за потомство, скрининг за носителство, пренатална дијагноза.

11. Скрининг

Неонатален скрининг во многу земји. Рано откривање = подобар исход.

12. Заклучок

Спиналните мускулни атрофии се сериозни, но денес терапевтски таргетирани заболувања. Раната дијагноза и навремениот третман се клучни за подобрување на преживувањето и моторните функции.

Лимб-гирдл мускулни дистрофии (дистрофии на екстремитетите)

Лимб-гирдл мускулните дистрофии (LGMD) претставуваат хетерогена група наследни невромускулни заболувања кои примарно ги зафаќаат проксималните мускули на карличниот и раменскиот појас, односно мускулите на екстремитетите. Карактеристично е прогресивно слабеење на мускулатурата, со значајна клиничка и генетска варијабилност.

1. Дефиниција

LGMD се дефинираат како група на генетски детерминирани, прогресивни мускулни дистрофии, кои ги зафаќаат карличниот појас (pelvic girdle), раменскиот појас (shoulder girdle).

2. Класификација

Современата класификација се базира на генетиката:

2.1 Автозомно-доминантни форми (LGMD1) поретки со поблаг тек.

2.2 Автозомно-рецесивни форми (LGMD2 / LGMDR) почести со потежок тек.

Примери: Calpainopathy (CAPN3), Dysferlinopathy (DYSF), Sarcoglycanopathies, FKRP поврзани форми.

3. Етиологија и генетика

LGMD се резултат на мутации во гени кои кодираат протеини важни за структура на мускулната мембрана, саркомерната функција, регенерација на мускулите. Најважни протеини се: Calpain-3, Dysferlin, Sarcoglycans, Lamin A/C.

4. Патофизиологија

Основни механизми: оштетување на сарколемата, нарушена поправка на мускулни влакна, некроза и регенерација. Постепена замена со масно и фиброзно ткиво.

5. Епидемиологија

Ретки болести (заедно ~1:15.000–100.000). Подеднакво кај двата пола. Почеток: детство до зрелост.

6. Клиничка слика

6.1 Мускулна слабост: проксимална (колкови, рамена), симетрична.

6.2 Рани симптоми: тешкотии при качување по скали, станување од седечка положба, позитивен Gowers знак.

6.3 Прогресија: вклучување на дистални мускули, губење на одење (кај потешки форми)

6.4 Други карактеристики: атрофија или псевдохипертрофија, контрактури, сколиоза.

6.5 Кардијални и респираторни компликации: кардиомиопатија (во некои подтипови), респираторна слабост.

7. Дијагноза

7.1 Лабораторија: покачен CK.

7.2 EМГ: миопатски образец.

7.3 Мускулна биопсија: дистрофични промени.

7.4 Генетско тестирање: клучно за точна дијагноза.

8. Диференцијална дијагноза

• Duchenne muscular dystrophy
• Becker muscular dystrophy
• Facioscapulohumeral muscular dystrophy
• Воспалителни миопатии.

9. Терапија 

Нема каузален третман → мултидисциплинарен пристап.

9.1 Рехабилитација: физикална терапија, одржување на подвижност.

9.2 Медикаментозна терапија: симптоматска, кардиолошка терапија.

9.3 Респираторна поддршка: неинвазивна вентилација.

9.4 Ортопедски интервенции: третман на контрактури.

10. Прогноза

Варијабилна од благи до тешки форми. Животниот век зависи од кардијални компликации и респираторна функција.

11. Генетско советување

Автозомно-доминантно → 50% ризик. Автозомно-рецесивно → 25% ризик. Важно за семејно планирање.

12. Заклучок

Лимб-гирдл мускулните дистрофии претставуваат комплексна група заболувања со значајна генетска и клиничка варијабилност. Точната дијагноза денес се базира на молекуларна генетика, што овозможува подобро разбирање, следење и идни терапевтски стратегии.

Конгенитална миопатија – Amyotonia congenita

Амиотонија конгенита, историски позната и како Опенхајмова болест, претставува клинички синдром на тешка генерализирана хипотонија при раѓање („floppy infant“), кој денес најчесто се вклучува во групата на конгенитални миопатии. Терминот се користел пред современата генетска класификација и опфаќа хетерогена група нарушувања со примарна зафатеност на мускулното влакно.

1. Дефиниција

Конгениталните миопатии се наследни мускулни заболувања кои започнуваат при раѓање или во рано детство, се карактеризираат со хипотонија и мускулна слабост и имаат релативно стабилен или бавно прогресивен тек. Амиотонија конгенита се користи како описен термин за тешка неонатална хипотонија од миопатско потекло.

2. Етиологија и генетика

Конгениталните миопатии се генетски хетерогени и можат да се наследуваат:

• Автозомно-доминантно
• Автозомно-рецесивно
• Ретко X-врзано

Најчесто засегнати гени се: RYR1 – централно-јадрена (central core disease), ACTA1 – немалинска миопатија, NEB (nebulin), MTM1 – X-врзана миотубуларна миопатија.

3. Класификација на конгенитални миопатии

Амиотонија конгенита може да вклучува различни подтипови:

• Немалинска миопатија
• Централно-јадрена (core) миопатија
• Центронуклеарна миопатија
• Миотубуларна миопатија
• Конгенитална диспропорција на влакна

4. Патофизиологија

Основниот механизам вклучува: структурни абнормалности на мускулните влакна, нарушена контракција, намалена мускулна сила. За разлика од мускулните дистрофии, нема значајна некроза и регенерација.

5. Клиничка слика

5.1 Неонатален период

Тешка хипотонија („floppy infant“), слаб плач, тешкотии при цицање и голтање, респираторна инсуфициенција.

5.2 Мускулна слабост 

Генерализирана, претежно проксимална, слаби рефлекси.

5.3 Моторен развој

Значително задоцнет, некои деца не постигнуваат одење.

5.4 Други карактеристики

Артрогрипоза, деформации на ‘рбет (сколиоза), долги, тенки мускули.

5.5 Когнитивен развој

Обично нормален (освен кај некои форми).

6. Дијагноза

6.1 Клиничка процена: хипотонија при раѓање, миопатски изглед.

6.2 Лабораториски наоди: CK: нормален или благо покачен.

6.3 EMГ: миопатски образец.

6.4 Мускулна биопсија: карактеристични структурни промени, nemaline тела, централни јадра.

6.5 Генетско тестирање: потврда на специфична мутација.

7. Диференцијална дијагноза

• Спинална мускулна атрофија
• Duchenne мускулна атрофија
• Метаболни миопатии
• Централни (мозочни) причини за хипотонија

8. Терапија 

Нема каузален третман → поддржувачка терапија.

8.1 Респираторна поддршка: неонатална вентилација, следење на белодробна функција.

8.2 Нутритивна поддршка: помош при хранење, гастростома (ако е потребно).

8.3 Физикална терапија: одржување на мускулна функција, превенција на контрактури.

8.4 Ортопедска грижа: третман на деформитети, сколиоза.

9. Прогноза

Варијабилна, некои форми се благи и стабилни. Други се тешки со рана смртност (особено X-врзани форми).

10. Генетско советување

Зависи од типот на наследување. Пренатална дијагноза е можна. Важно за семејно планирање.

11. Заклучок

Амиотонија конгенита претставува клинички синдром кој опфаќа повеќе конгенитални миопатии со рана манифестација. Точната дијагноза бара комбинација од клинички, хистолошки и генетски анализи. Мултидисциплинарниот пристап е клучен за подобрување на преживувањето и квалитетот на живот.

Миотонична дистрофија

Миотоничната дистрофија (MD) е најчестата наследна миопатија кај возрасни и претставува мултисистемско, прогресивно заболување кое ги зафаќа скелетните мускули, срцето, ендокриниот систем, очите и централниот нервен систем. Клучна карактеристика е миотонијата – забавена релаксација на мускулите по контракција.

1. Класификација

Постојат две главни форми:

1.1 Тип 1 (DM1, Steinert болест): најчеста форма. Потешка клиничка слика. Ген: DMPK.

1.2 Тип 2 (DM2, проксимална миотонична миопатија): поблага форма. Ген: CNBP (ZNF9).

2. Етиологија и генетика

DM1: Мутација: CTG тринуклеотидна експанзија во DMPK ген. Локација: хромозом 19. Наследување: автозомно-доминантно.

DM2: Мутација: CCTG експанзија. Локација: хромозом 3

Карактеристика: антиципација – зголемување на бројот на повторувања во следните генерации → потежок фенотип.

3. Патофизиологија

Експандираните RNA молекули се акумулираат во јадрото, врзуваат RNA-binding протеини, нарушуваат сплајсинг на повеќе гени. Резултат на тоа е мултисистемска дисфункција.

4. Епидемиологија

DM1: ~1:8.000, DM2: поретка. Подеднакво кај двата пола.

5. Клиничка слика

5.1 Мускулни симптоми: миотонија: Забавено опуштање на мускули. Најизразена во рацете.

Мускулна слабост: Дистална (DM1) – раце, стапала. Проксимална (DM2).

5.2 Краниофацијални карактеристики (DM1): „Hatchet face“, птоза, слабост на лицеви мускули.

5.3 Кардијални нарушувања: аритмии, AV блок, ризик за ненадејна смрт.

5.4 Ендокрини нарушувања: инсулинска резистенција, хипогонадизам, тироидни дисфункции.

5.5 Офталмолошки: катаракта („Christmas tree cataract“).

5.6 Централен нервен систем: когнитивни нарушувања, дневна поспаност, депресија.

5.7 Конгенитална форма (DM1): тешка хипотонија при раѓање, респираторни проблеми, тешка интелектуална попреченост.

6. Дијагноза

6.1 Клиничка процена: миотонија + мултисистемски симптоми.

6.2 EМГ: миотонични испуштања.

6.3 Генетско тестирање: потврда на CTG/CCTG експанзија.

7. Диференцијална дијагноза

• Congenital myotonia
• Facioscapulohumeral muscular dystrophy
• Duchenne мускулна дистрофија

8. Терапија 

Нема каузален третман → симптоматска и мултидисциплинарна грижа.

8.1 Миотонија: Мексилетин

8.2 Кардиолошка грижа: редовен ЕКГ, пејсмејкер (ако е потребно).

8.3 Респираторна поддршка: неинвазивна вентилација

8.4 Ендокринолошка терапија: контрола на дијабетес, хормонска терапија.

9. Прогноза

Прогресивна болест. Животниот век намален (особено DM1). Главни причини за смрт: кардијални аритмии, респираторна слабост.

10. Генетско советување

Автозомно-доминантно наследување. 50% ризик за потомство. Антиципација → важно за семејно планирање.

11. Заклучок

Миотоничната дистрофија е комплексно мултисистемско заболување со значајни клинички импликации. Раното препознавање, генетската потврда и редовното следење на кардијалните и респираторните функции се клучни за подобрување на исходот.

Конгенитална миотонија – Томсенова миопатија

Конгениталната миотонија е наследно невромускулно заболување кое се карактеризира со миотонија – забавена релаксација на мускулите по волева контракција. Томсеновата форма (Thomsen disease) претставува автозомно-доминантна варијанта, која е поблага во однос на рецесивната форма (Becker тип).

1. Дефиниција

Конгениталната миотонија е каналопатија на скелетните мускули, предизвикана од нарушена функција на хлоридните канали во мускулната мембрана, што доведува до зголемена ексцитабилност и пролонгирана контракција.

2. Етиологија и генетика

Ген: CLCN1, Локација: хромозом 7. Наследување: Томсен форма → автозомно-доминантна, Бекер форма → автозомно-рецесивна. Молекуларен механизам: дефект на хлоридни канали, намалена хлоридна проводливост, зголемена мускулна возбудливост.

3. Епидемиологија

Ретка болест со почеток во рано детство. Томсен форма е поретка од Becker форма.

4. Патофизиологија

Нормално, хлоридните канали ја стабилизираат мембраната на мускулната клетка. Кај конгениталната миотонија: ↓ хлориден проток, ↑ повторливи акциони потенцијали, пролонгирана контракција. Резултат на тоа: мускулот не може брзо да се релаксира.

5. Клиничка слика

5.1 Главен симптом – миотонија. Забавено опуштање по контракција. Најчесто во раце, нозе, лицеви мускули.

5.2 „Warm-up“ феномен: симптомите се намалуваат со повторени движења.

5.3 Мускулна хипертрофија: атлетски изглед, зголемена мускулна маса.

5.4 Други карактеристики: тешкотии при започнување движење, падови (поради вкочанетост), без значајна мускулна слабост (кај Томсен форма).

6. Дијагноза

6.1 Клиничка процена: миотонија, „Warm-up“ феномен.

6.2 EМГ: Миотонични испуштања („dive bomber sound“)

6.3 Генетско тестирање: потврда на мутација во CLCN1.

7. Диференцијална дијагноза

• Миотонична дистрофија
• Paramyotonia congenita
• Метаболни миопатии

8. Терапија

8.1 Фармаколошка терапија: Мексилетин (прв избор), антиепилептици (карбамазепин, фенитоин)

8.2 Нефармаколошки мерки: редовна физичка активност, избегнување студ.

9. Прогноза

Добра прогноза. Нема прогресивна слабост. Нормален животен век.

10. Генетско советување

Автозомно-доминантно наследување. 50% ризик за потомство. Варијабилна експресија.

11. Заклучок

Томсеновата форма на конгенитална миотонија е блага каналопатија со карактеристичен клинички фенотип. Иако симптомите може да бидат функционално ограничувачки, прогнозата е добра, а пациентите имаат нормален животен век.