Конгенитална миопатија – Amyotonia congenita

Амиотонија конгенита, историски позната и како Опенхајмова болест, претставува клинички синдром на тешка генерализирана хипотонија при раѓање („floppy infant“), кој денес најчесто се вклучува во групата на конгенитални миопатии. Терминот се користел пред современата генетска класификација и опфаќа хетерогена група нарушувања со примарна зафатеност на мускулното влакно.

1. Дефиниција

Конгениталните миопатии се наследни мускулни заболувања кои започнуваат при раѓање или во рано детство, се карактеризираат со хипотонија и мускулна слабост и имаат релативно стабилен или бавно прогресивен тек. Амиотонија конгенита се користи како описен термин за тешка неонатална хипотонија од миопатско потекло.

2. Етиологија и генетика

Конгениталните миопатии се генетски хетерогени и можат да се наследуваат:

• Автозомно-доминантно
• Автозомно-рецесивно
• Ретко X-врзано

Најчесто засегнати гени се: RYR1 – централно-јадрена (central core disease), ACTA1 – немалинска миопатија, NEB (nebulin), MTM1 – X-врзана миотубуларна миопатија.

3. Класификација на конгенитални миопатии

Амиотонија конгенита може да вклучува различни подтипови:

• Немалинска миопатија
• Централно-јадрена (core) миопатија
• Центронуклеарна миопатија
• Миотубуларна миопатија
• Конгенитална диспропорција на влакна

4. Патофизиологија

Основниот механизам вклучува: структурни абнормалности на мускулните влакна, нарушена контракција, намалена мускулна сила. За разлика од мускулните дистрофии, нема значајна некроза и регенерација.

5. Клиничка слика

5.1 Неонатален период

Тешка хипотонија („floppy infant“), слаб плач, тешкотии при цицање и голтање, респираторна инсуфициенција.

5.2 Мускулна слабост 

Генерализирана, претежно проксимална, слаби рефлекси.

5.3 Моторен развој

Значително задоцнет, некои деца не постигнуваат одење.

5.4 Други карактеристики

Артрогрипоза, деформации на ‘рбет (сколиоза), долги, тенки мускули.

5.5 Когнитивен развој

Обично нормален (освен кај некои форми).

6. Дијагноза

6.1 Клиничка процена: хипотонија при раѓање, миопатски изглед.

6.2 Лабораториски наоди: CK: нормален или благо покачен.

6.3 EMГ: миопатски образец.

6.4 Мускулна биопсија: карактеристични структурни промени, nemaline тела, централни јадра.

6.5 Генетско тестирање: потврда на специфична мутација.

7. Диференцијална дијагноза

• Спинална мускулна атрофија
• Duchenne мускулна атрофија
• Метаболни миопатии
• Централни (мозочни) причини за хипотонија

8. Терапија 

Нема каузален третман → поддржувачка терапија.

8.1 Респираторна поддршка: неонатална вентилација, следење на белодробна функција.

8.2 Нутритивна поддршка: помош при хранење, гастростома (ако е потребно).

8.3 Физикална терапија: одржување на мускулна функција, превенција на контрактури.

8.4 Ортопедска грижа: третман на деформитети, сколиоза.

9. Прогноза

Варијабилна, некои форми се благи и стабилни. Други се тешки со рана смртност (особено X-врзани форми).

10. Генетско советување

Зависи од типот на наследување. Пренатална дијагноза е можна. Важно за семејно планирање.

11. Заклучок

Амиотонија конгенита претставува клинички синдром кој опфаќа повеќе конгенитални миопатии со рана манифестација. Точната дијагноза бара комбинација од клинички, хистолошки и генетски анализи. Мултидисциплинарниот пристап е клучен за подобрување на преживувањето и квалитетот на живот.

Миотонична дистрофија

Миотоничната дистрофија (MD) е најчестата наследна миопатија кај возрасни и претставува мултисистемско, прогресивно заболување кое ги зафаќа скелетните мускули, срцето, ендокриниот систем, очите и централниот нервен систем. Клучна карактеристика е миотонијата – забавена релаксација на мускулите по контракција.

1. Класификација

Постојат две главни форми:

1.1 Тип 1 (DM1, Steinert болест): најчеста форма. Потешка клиничка слика. Ген: DMPK.

1.2 Тип 2 (DM2, проксимална миотонична миопатија): поблага форма. Ген: CNBP (ZNF9).

2. Етиологија и генетика

DM1: Мутација: CTG тринуклеотидна експанзија во DMPK ген. Локација: хромозом 19. Наследување: автозомно-доминантно.

DM2: Мутација: CCTG експанзија. Локација: хромозом 3

Карактеристика: антиципација – зголемување на бројот на повторувања во следните генерации → потежок фенотип.

3. Патофизиологија

Експандираните RNA молекули се акумулираат во јадрото, врзуваат RNA-binding протеини, нарушуваат сплајсинг на повеќе гени. Резултат на тоа е мултисистемска дисфункција.

4. Епидемиологија

DM1: ~1:8.000, DM2: поретка. Подеднакво кај двата пола.

5. Клиничка слика

5.1 Мускулни симптоми: миотонија: Забавено опуштање на мускули. Најизразена во рацете.

Мускулна слабост: Дистална (DM1) – раце, стапала. Проксимална (DM2).

5.2 Краниофацијални карактеристики (DM1): „Hatchet face“, птоза, слабост на лицеви мускули.

5.3 Кардијални нарушувања: аритмии, AV блок, ризик за ненадејна смрт.

5.4 Ендокрини нарушувања: инсулинска резистенција, хипогонадизам, тироидни дисфункции.

5.5 Офталмолошки: катаракта („Christmas tree cataract“).

5.6 Централен нервен систем: когнитивни нарушувања, дневна поспаност, депресија.

5.7 Конгенитална форма (DM1): тешка хипотонија при раѓање, респираторни проблеми, тешка интелектуална попреченост.

6. Дијагноза

6.1 Клиничка процена: миотонија + мултисистемски симптоми.

6.2 EМГ: миотонични испуштања.

6.3 Генетско тестирање: потврда на CTG/CCTG експанзија.

7. Диференцијална дијагноза

• Congenital myotonia
• Facioscapulohumeral muscular dystrophy
• Duchenne мускулна дистрофија

8. Терапија 

Нема каузален третман → симптоматска и мултидисциплинарна грижа.

8.1 Миотонија: Мексилетин

8.2 Кардиолошка грижа: редовен ЕКГ, пејсмејкер (ако е потребно).

8.3 Респираторна поддршка: неинвазивна вентилација

8.4 Ендокринолошка терапија: контрола на дијабетес, хормонска терапија.

9. Прогноза

Прогресивна болест. Животниот век намален (особено DM1). Главни причини за смрт: кардијални аритмии, респираторна слабост.

10. Генетско советување

Автозомно-доминантно наследување. 50% ризик за потомство. Антиципација → важно за семејно планирање.

11. Заклучок

Миотоничната дистрофија е комплексно мултисистемско заболување со значајни клинички импликации. Раното препознавање, генетската потврда и редовното следење на кардијалните и респираторните функции се клучни за подобрување на исходот.

Конгенитална миотонија – Томсенова миопатија

Конгениталната миотонија е наследно невромускулно заболување кое се карактеризира со миотонија – забавена релаксација на мускулите по волева контракција. Томсеновата форма (Thomsen disease) претставува автозомно-доминантна варијанта, која е поблага во однос на рецесивната форма (Becker тип).

1. Дефиниција

Конгениталната миотонија е каналопатија на скелетните мускули, предизвикана од нарушена функција на хлоридните канали во мускулната мембрана, што доведува до зголемена ексцитабилност и пролонгирана контракција.

2. Етиологија и генетика

Ген: CLCN1, Локација: хромозом 7. Наследување: Томсен форма → автозомно-доминантна, Бекер форма → автозомно-рецесивна. Молекуларен механизам: дефект на хлоридни канали, намалена хлоридна проводливост, зголемена мускулна возбудливост.

3. Епидемиологија

Ретка болест со почеток во рано детство. Томсен форма е поретка од Becker форма.

4. Патофизиологија

Нормално, хлоридните канали ја стабилизираат мембраната на мускулната клетка. Кај конгениталната миотонија: ↓ хлориден проток, ↑ повторливи акциони потенцијали, пролонгирана контракција. Резултат на тоа: мускулот не може брзо да се релаксира.

5. Клиничка слика

5.1 Главен симптом – миотонија. Забавено опуштање по контракција. Најчесто во раце, нозе, лицеви мускули.

5.2 „Warm-up“ феномен: симптомите се намалуваат со повторени движења.

5.3 Мускулна хипертрофија: атлетски изглед, зголемена мускулна маса.

5.4 Други карактеристики: тешкотии при започнување движење, падови (поради вкочанетост), без значајна мускулна слабост (кај Томсен форма).

6. Дијагноза

6.1 Клиничка процена: миотонија, „Warm-up“ феномен.

6.2 EМГ: Миотонични испуштања („dive bomber sound“)

6.3 Генетско тестирање: потврда на мутација во CLCN1.

7. Диференцијална дијагноза

• Миотонична дистрофија
• Paramyotonia congenita
• Метаболни миопатии

8. Терапија

8.1 Фармаколошка терапија: Мексилетин (прв избор), антиепилептици (карбамазепин, фенитоин)

8.2 Нефармаколошки мерки: редовна физичка активност, избегнување студ.

9. Прогноза

Добра прогноза. Нема прогресивна слабост. Нормален животен век.

10. Генетско советување

Автозомно-доминантно наследување. 50% ризик за потомство. Варијабилна експресија.

11. Заклучок

Томсеновата форма на конгенитална миотонија е блага каналопатија со карактеристичен клинички фенотип. Иако симптомите може да бидат функционално ограничувачки, прогнозата е добра, а пациентите имаат нормален животен век.

Окуло-фарингеална мускулна дистрофија

Окуло-фарингеалната мускулна дистрофија (OPMD) е ретко, наследно невромускулно заболување кое се карактеризира со прогресивна слабост на мускулите на очните капаци (окуларни мускули) и фаринксот, што доведува до птоза и дисфагија. Синдромот обично се манифестира во зрелата возраст.

1. Дефиниција

OPMD е генетска миопатија која примарно ги зафаќа окуларните мускули (levator palpebrae), фарингеалната мускулатура. Со тек на време може да се вклучат и проксималните мускули на екстремитетите.

2. Етиологија и генетика

Ген: PABPN1 (Poly(A)-binding protein nuclear 1). Локација: хромозом 14. Наследувањето е најчесто автозомно-доминантно, ретко автозомно-рецесивно. Молекуларен механизам: експанзија на GCG повтори во PABPN1 генот, доведува до абнормален протеин, формирање на интрануклеарни инклузии во мускулните клетки.

3. Епидемиологија

Ретка болест, почеста во одредени популации (на пр. Француско-канадска, Бухарски Евреи). Почеток: 40–60 години.

4. Патофизиологија

Абнормалниот PABPN1 протеин предизвикува акумулација во јадрото, нарушена функција на мускулните клетки, постепена дегенерација.

5. Клиничка слика

5.1 Птоза е прв симптом, билатерална, прогресивна. Пациентите често ја подигаат главата за да гледаат.

5.2 Дисфагија тешкотии при голтање, ризик за аспирација, губење на тежина.

5.3 Проксимална мускулна слабост: слабост на рамена и колкови, тешкотии при одење и качување.

5.4 Други симптоми: дисфонија, замор, ретко офталмоплегија.

6. Дијагноза

6.1 Клиничка процена: комбинација: птоза + дисфагија.

6.2 Генетско тестирање: потврда на GCG експанзија во PABPN1.

6.3 Мускулна биопсија: интрануклеарни инклузии.

6.4 Дополнителни испитувања: видео-флуороскопија (голтање), EМГ.

7. Диференцијална дијагноза

• Myasthenia gravis
• Oculopharyngeal muscular dystrophy (други форми)
• Митохондријални миопатии

8. Терапија 

Нема каузален третман → симптоматска терапија.

8.1 Хируршки третман: корекција на птоза, крикофарингеална миотомија.

8.2 Логопедска терапија: вежби за голтање.

8.3 Нутритивна поддршка: модифицирана исхрана, гастростома (во тешки случаи).

9. Прогноза

Бавна прогресија, животниот век е релативно зачуван. Квалитетот на живот може да биде значително нарушен.

10. Генетско советување

Автозомно-доминантно → 50% ризик. Можност за пренатална дијагноза. Тестирање на членови на семејството

11. Заклучок

Окуло-фарингеалната мускулна дистрофија е специфична форма на миопатија со карактеристична клиничка слика (птоза и дисфагија) и доцен почеток. Раното препознавање и соодветниот третман се важни за превенција на компликации, особено аспирација и нутритивни дефицити.

Фацио-скапуло-хумерална мускулна дистрофија

Фацио-скапуло-хумералната мускулна дистрофија (FSHD) е хронично, прогресивно невромускулно заболување кое се карактеризира со слабост на мускулите на лицето, раменскиот појас и надлактиците. Таа е една од најчестите форми на мускулна дистрофија кај возрасни.

1. Дефиниција

FSHD е генетско заболување со автозомно-доминантно наследување, кое се карактеризира со селективна и асиметрична мускулна слабост, најизразена во фацијалните мускули, скапуларните стабилизатори и хумералните мускули.

2. Етиологија и генетика

Постојат два главни типа:

2.1 FSHD тип 1 (FSHD1) причина: скратување на D4Z4 повторувачкиот регион на хромозом 4q35

Доволно е намалување на повторувањата (<10). Најчеста форма (~95%).

2.2 FSHD тип 2 (FSHD2): Поврзана со мутации во SMCHD1 генот. Комбинирана со епигенетски промени. Клучен механизам: активација на DUX4 генот, кој нормално е потиснат.

3. Епидемиологија

Инциденција: ~1:15.000–20.000. Подеднакво кај двата пола. Варијабилна експресија

4. Патофизиологија

Аберантната експресија на DUX4 доведува до токсичност за мускулните клетки, нарушена регенерација, постепена мускулна дегенерација.

5. Клиничка слика

5.1 Почеток: адолесценција или рана зрелост. Може да варира (од детство до зрелост).

5.2 Фацијална слабост: тешкотии при затворање на очи, намалена мимика, тешкотии при свирење или насмевка.

5.3 Скапуларна слабост: „Winged scapula“ (испакнати лопатки), тешкотии при кревање раце.

5.4 Хумерална слабост: слабост на надлактици, асиметрична распределба.

5.5 Прогресија: зафаќање на абдоминални и долни екстремитети, слабост на дорзифлексори → „foot drop“.

5.6 Други карактеристики: болка во мускули, замор, хиперакузија (ретко), ретинопатија (Coats-like).

6. Дијагноза

6.1 Клиничка процена: карактеристична распределба на слабоста, асиметрија.

6.2 Лабораториски тестови: CK: нормален или благо покачен.

6.3 Генетско тестирање: анализа на D4Z4 регион, SMCHD1 мутации.

6.4 EMГ и MНР: миопатски промени, масна инфилтрација.

7. Диференцијална дијагноза

• Лимб-гирдл мускулни дистрофии
• Becker muscular dystrophy
• Duchenne muscular dystrophy

8. Терапија 

Нема каузален третман → симптоматска терапија.

8.1 Рехабилитација: физикална терапија, вежби за одржување на сила.

8.2 Ортопедски мерки: скапуларна фиксација (хируршка), ортози за „foot drop“.

8.3 Поддршка: психолошка поддршка, социјална интеграција.

9. Прогноза

Бавна прогресија. Повеќето пациенти остануваат амбулантни. Нормален или близок до нормален животен век.

10. Генетско советување

Автозомно-доминантно наследување. 50% ризик за потомство. Варијабилна експресија

11. Заклучок

Фацио-скапуло-хумералната мускулна дистрофија е генетско заболување со специфичен клинички образец и значајна варијабилност. Раната дијагноза и соодветниот мултидисциплинарен пристап овозможуваат подобра функционалност и квалитет на живот.

Becker мускулна дистрофија

Бекер мускулната дистрофија (BMD) е наследно, прогресивно невромускулно заболување кое се карактеризира со постепена слабост и дегенерација на скелетната мускулатура. Таа претставува полесна алелна варијанта на Duchenne мускулната дистрофија, со подоцнежен почеток и поспора прогресија.

1. Дефиниција

BMD е X-врзано рецесивно заболување предизвикано од мутации во DMD генот, кои резултираат со намалена или ненормална, но делумно функционална форма на дистрофин, за разлика од целосното отсуство кај Duchenne мускулната дистрофија.

2. Етиологија и генетика

Ген: BMD (Xp21). Наследување: X-врзано рецесивно. Засегнати: претежно машки лица. Жените: носители (може да имаат благи симптоми). Типови мутации: In-frame делеции (најчесто), дупликации, точкести мутации. Кај BMD дистрофинот е присутен, но нефункционален или во намалена количина.

3. Епидемиологија

Инциденција: ~1:18.000–30.000 машки новороденчиња. Помалку честа од Duchenne формата.

4. Патофизиологија

Дистрофинот игра клучна улога во стабилизацијата на мускулната мембрана. Кај BMD: мембраната е делумно стабилна, мускулното оштетување е побавно, регенерацијата е подолготрајна. Резултат е постепена замена на мускулно ткиво со масно и фиброзно.

5. Клиничка слика

5.1 Почеток: адолесценција или рана зрелост (5–25 години). Може да биде и подоцна.

5.2 Мускулна слабост: проксимална слабост (карличен појас), тешкотии при качување по скали, тешкотии при трчање.

5.3 Карактеристики: псевдохипертрофија на листовите, позитивен Gowers знак (понекогаш), помалку изразена слабост отколку кај Duchenne.

5.4 Кардијални компликации: дилатативна кардиомиопатија, аритмии. Кардијалните проблеми може да бидат прв симптом.

5.5 Респираторни симптоми се јавуваат подоцна. Поблаги отколку кај Duchenne.

5.6 Когнитивни функции: обично нормални, ретко лесни нарушувања.

6. Дијагноза

6.1 Лабораториски тестови: покачен CK (но помалку од Duchenne).

6.2 Генетско тестирање: потврда на мутација во DMD ген.

6.3 Мускулна биопсија: намалено или абнормално присуство на дистрофин.

6.4 Кардиолошка процена: ехо на срце, ЕКГ.

7. Диференцијална дијагноза

• Duchenne мускулна дистрофија
• Лимб-гирдл мускулни дистрофии
• Миопатии

8. Терапија 

Нема дефинитивен лек → симптоматски третман.

8.1 Медикаментозен третман: кортикостероиди (понекогаш), кардиолошка терапија (ACE инхибитори, бета-блокатори).

8.2 Рехабилитација: физикална терапија, одржување на мобилност.

8.3 Следење: редовен кардиолошки мониторинг, пулмолошка процена.

9. Прогноза

Побавна прогресија. Многу пациенти одат до средна возраст. Животен век: 40–60 години или повеќе. Главен ризик е кардиомиопатијата.

10. Генетско советување

50% ризик за машки потомци кај носителки, тестирање за носителство, пренатална дијагноза.

11. Заклучок

Бекеровата мускулна дистрофија е полесна форма на дистрофинопатија со варијабилен тек. Иако симптомите се поблаги отколку кај Duchenne, кардијалните компликации претставуваат значаен ризик. Раното препознавање и редовното следење се клучни за подобрување на исходот.

Duchenne мускулна дистрофија

Дишеновата мускулна дистрофија (DMD) е тешко, прогресивно, X-врзано рецесивно невромускулно заболување кое се карактеризира со дегенерација на скелетната мускулатура, постепена загуба на моторните функции и рана смртност. Таа е најчестата форма на мускулна дистрофија кај деца.

1. Дефиниција

DMD е наследно заболување предизвикано од мутации во дистрофин генот (DMD ген), што доведува до отсуство на протеинот дистрофин, клучен за стабилноста на мускулните клетки.

2. Етиологија и генетика

Ген: DMD ген (Xp21). Наследување: X-врзано рецесивно. Засегнати: претежно машки деца. Жените: носители (carrier), ретко симптоматски. Типови мутации: делеции (~60–70%), дупликации, точкести мутации. Отсуството на дистрофин → оштетување на сарколемата → некроза на мускулни влакна.

3. Епидемиологија

Инциденца: ~1 на 3.500–5.000 машки новороденчиња. Се јавува глобално, без етничка предиспозиција.

4. Патофизиологија

Дистрофинот е дел од комплекс кој ја поврзува цитоскелетната структура на мускулната клетка со екстрацелуларниот матрикс. Недостатокот доведува до зголемена пропустливост на клеточната мембрана, влез на калциум, клеточна некроза, замена со масно и фиброзно ткиво.

5. Клиничка слика

5.1 Рани симптоми (2–5 години): доцнење во одењето,  чести паѓања, тешкотии при трчање и скокање. Позитивен Gowers знак (качување со рацете по бутовите при станување).

5.2 Прогресија: проксимална мускулна слабост (карличен појас), псевдохипертрофија на листовите, губење на одење (околу 10–12 години).

5.3 Подоцнежни компликации: сколиоза, контрактури, кардиомиопатија, респираторна инсуфициенција.

5.4 Когнитивни аспекти: лесна интелектуална попреченост (кај дел од пациентите), проблеми со внимание и учење.

6. Дијагноза

6.1 Лабораториски наоди: многу висок CK (креатин киназа).

6.2 Генетско тестирање: потврда на мутации во DMD ген

6.3 Мускулна биопсија: отсуство на дистрофин

6.4 Кардиолошки и пулмолошки процени: ехо на срце, спирометрија.

7. Диференцијална дијагноза

• Becker muscular dystrophy (полесна форма)
• Конгенитални миопатии
• Спинална мускулна атрофија

8. Терапија 

Не постои целосно излекување, но постојат стратегии за забавување на прогресијата.

8.1 Фармаколошка терапија: кортикостероиди (преднизон, дефлазакорт). Нови терапии: exon skipping генска терапија (во развој)

8.2 Рехабилитација: физикална терапија, ортози, превенција на контрактури.

8.3 Кардиолошка грижа: ACE инхибитори, бета-блокатори

8.4 Респираторна поддршка: неинвазивна вентилација

9. Прогноза

Губење на одење: ~10–12 години. Животен век: 20–30 години (се подобрува со современ третман)

Главни причини за смрт: срцева слабост, респираторна инсуфициенција.

10. Генетско советување

Носителство: 50% ризик за машки деца, пренатална дијагноза е можна, тестирање за носителство кај мајката.

11. Заклучок

Дишеновата мускулна дистрофија е тешко прогресивно генетско заболување со значајни клинички и социјални последици. Раната дијагноза, мултидисциплинарниот пристап и современите терапии значително го подобруваат квалитетот и должината на животот.

Вилијамс синдром

Вилијамс синдромот е ретко, генетско невроразвојно нарушување кое се карактеризира со специфичен когнитивен профил, изразена социјалност, карактеристичен фенотип на лице, како и конгенитални кардиоваскуларни аномалии. Синдромот првпат е опишан од кардиологот J. C. P. Williams во 1961 година.

1. Дефиниција

Вилијамс синдромот е микроделеционен синдром предизвикан од губиток на генетски материјал на хромозомот 7 (регион 7q11.23), кој опфаќа повеќе гени, вклучувајќи го и ELN генот (еластин).

2. Етиологија и генетика

Хромозомска локација: 7q11.23. Тип на мутација: микроделеција (~1.5–1.8 Mb). Засегнати гени:

• ELN (еластин) → кардиоваскуларни аномалии
• LIMK1 → когнитивни функции
• GTF2I → однесување

Наследувањето е најчесто спорадично, или автозомно-доминантно (ако е наследен).

3. Епидемиологија

Инциденција: ~1:7.500–10.000 живородени. Подеднакво кај машки и женски. Нема етничка предиспозиција.

4. Патофизиологија

Губитокот на ELN генот доведува до намалена еластичност на крвните садови, стеснување на артериите. Губитокот на другите гени влијае на развој на мозокот, когнитивни и бихејвиорални функции.

5. Клиничка слика

5.1 Краниофацијални карактеристики („elfin face“): широко чело, периорбитална промени, краток нос со широка врвка, широка уста со полни усни, мали заби.

5.2 Кардиоваскуларни аномалии: суправалвуларна аортна стеноза (најчеста), стенози на периферни артерии, хипертензија.

5.3 Неврокогнитивен профил: лесна до умерена интелектуална попреченост, добро развиен говор (релативно), слаб визуелно-просторен капацитет.

5.4 Бихејвиорални карактеристики: изразена социјалност („cocktail party personality“), емпатија, анксиозност, фобии.

5.5 Други клинички карактеристики: хиперкалциемија (особено во инфантилен период), ниска висина, проблеми со хранење, сензитивност на звук (хиперакузија).

6. Дијагноза

6.1 Клиничка процена: карактеристичен изглед, кардиоваскуларни аномалии, однесување.

6.2 Генетска дијагностика: FISH (Fluorescence in situ hybridization), MLPA, Array CGH.

7. Диференцијална дијагноза

• Down syndrome
• Noonan syndrome
• 22q11.2 синдром на делеција

8. Терапија 

Не постои каузален третман → мултидисциплинарен пристап.

8.1 Кардиолошка грижа: редовни контроли, хируршки третман (ако е потребно).

8.2 Ендокринолошка грижа: контрола на калциум, следење на раст.

8.3 Развојна поддршка: логопедска терапија, специјална едукација, окупациона терапија.

8.4 Психолошка поддршка: третман на анксиозност, поддршка за социјални вештини.

9. Прогноза

Зависи од кардиоваскуларните компликации. Животниот век може да биде намален. Добра социјална адаптација со поддршка.

10. Генетско советување

Ризик за потомство: 50% (ако е родител засегнат). Пренатална дијагноза е можна.

11. Заклучок

Вилијамс синдромот е комплексно мултисистемско нарушување со карактеристичен фенотип и специфичен когнитивно-бихејвиорален профил. Раната дијагноза, кардиолошкиот мониторинг и развојната поддршка се клучни за подобрување на квалитетот на живот.

Прадер–Вили синдром

Прадер–Вили синдромот (PWS) е комплексно, генетско невроендокрино нарушување кое се карактеризира со хипотонија во раното детство, хиперфагија со последователна дебелина, интелектуална попреченост, ендокрини нарушувања и карактеристичен бихејвиорален фенотип. Синдромот е резултат на нарушена експресија на потекло-таткови (патрернални) гени во регијата 15q11–q13.

1. Дефиниција и историјат

Синдромот е опишан во 1956 година од Andrea Prader, Heinrich Willi и Alexis Labhart. PWS претставува геномско импринтирачко нарушување, каде што доаѓа до губиток на функцијата на гените кои нормално се експримираат од татковиот хромозом.

2. Генетика и етиологија

Клучен регион: хромозом 15q11–q13

Главни механизми:

Патрернална делеција (~65–75%)

Мајчина унипарентална дисомија (UPD) (~20–30%)

Импринтинг дефект (~1–5%)

За разлика од Angelman syndrome, каде е засегнат мајчиниот алел, кај PWS е засегнат татковиот алел.

3. Епидемиологија

Инциденција: ~1:10.000–30.000. Подеднакво кај двата пола. Се јавува спорадично во најголем дел од случаите.

4. Патофизиологија

Нарушувањето на генската експресија доведува до дисфункција на: 

• Хипоталамус → регулација на глад, температура, хормони
• Ендокрин систем → дефицит на хормон за раст, хипогонадизам
• Централен нервен систем

Последици се: неконтролиран апетит, хормонален дисбаланс и нарушено однесување.

5. Клиничка слика

Клиничката слика се менува со возраста.

5.1 Неонатален период: тешка хипотонија („floppy infant“), слаб рефлекс за цицање, тешкотии со хранење, намалено плачење.

5.2 Рано детство: подобрување на хипотонијата, почеток на зголемен апетит.

5.3 Детство и адолесценција: хиперфагија и дебелина: неконтролирано јадење, отсуство на чувство на ситост, ризик за морбидна дебелина. Невроразвојни карактеристики: лесна до умерена интелектуална попреченост,  доцнење во говор, тешкотии со учењето, бихејвиорални карактеристики: опсесивно-компулсивно однесување, изливи на бес, ригидност.

5.4 Физички карактеристики: ниска висина, мали раце и стапала, хипогонадизам, светол тен и коса (кај делеции).

5.5 Ендокрини нарушувања: дефицит на хормон за раст, хипотироидизам, дијабетес тип 2 (кај дебелина).

6. Дијагноза

6.1 Клиничка сомнителност: Хипотонија + дебелина + карактеристично однесување.

6.2 Генетска дијагностика: Метилациска анализа (златен стандард), FISH / MLPA, DNA анализа.

7. Диференцијална дијагноза

• Angelman syndrome
• Bardet-Biedl syndrome
• Синдроми со дебелина и интелектуална попреченост

8. Терапија 

Не постои каузална терапија → потребен е мултидисциплинарен пристап.

8.1 Контрола на тежина: строга диета, контролирана околина (ограничен пристап до храна).

8.2 Хормонска терапија: хормон за раст (GH терапија), полови хормони.

8.3 Рехабилитација: физикална терапија, логопед, специјална едукација.

8.4 Психолошка поддршка: бихејвиорална терапија, поддршка за семејството.

9. Прогноза

Зависи од контрола на дебелината. Ризици: кардиоваскуларни болести, дијабетес. Со соодветна грижа → подобрен квалитет на живот.

10. Генетско советување

Ризик за повторување е низок во повеќето случаи. Повисок кај импринтинг дефекти. Пренатална дијагноза е можна.

11. Заклучок

Прадер–Вили синдромот е комплексно импринтирачко нарушување со значајни метаболни, невролошки и бихејвиорални последици. Раната дијагноза, контролата на исхраната и мултидисциплинарниот третман се клучни за подобрување на прогнозата.

Ангелман синдром

Ангелман синдромот претставува ретко, генетско невроразвојно нарушување кое се карактеризира со тешка интелектуална попреченост, нарушен говор, атаксија, епилепсија и карактеристично однесување со чести насмевки и смеа. Првпат е опишан од педијатарот Harry Angelman во 1965 година.

1. Дефиниција

Ангелман синдромот е геномско импринтирачко нарушување, кое настанува поради губиток на функцијата на мајчиниот алел на генот UBE3A во регијата 15q11–q13 на хромозомот 15.

2. Етиологија и генетика

Главниот ген поврзан со синдромот е: UBE3A ген – кодира протеин (E3 убиквитин лигаза) важен за деградација на протеини во невроните. Механизми на настанување: делеција на мајчиниот хромозом 15 (најчеста, ~70%), патернална унипарентална дисомија (UPD) (~2–5%), импринтинг дефект (~2–4%), мутации во UBE3A (~10%).

Во мозокот, активен е само мајчиниот алел → затоа губитокот на мајчиниот ген е критичен.

3. Епидемиологија

Инциденција: ~1:12.000–20.000 живородени. Подеднакво кај машки и женски. Често недијагностициран во рана возраст.

4. Патофизиологија

Недостатокот на UBE3A доведува до: нарушена синаптичка пластичност, акумулација на протеини во невроните и дисфункција на невронални мрежи. Особено се засегнати хипокампус и церебелум.

5. Клиничка слика

5.1 Ран развој (0–12 месеци). 

Нормален при раѓање. Доцнење во моторен развој, хипотонија.

5.2 Карактеристични симптоми (по 1 година)

Невролошки: тешка интелектуална попреченост, отсуство или минимален говор, атаксија (нестабилно одење), тремор. Однесување: чести насмевки и смеа, хиперактивност, зголемена возбудливост. Епилепсија: напади кај >80% од пациентите. Почеток: 1–3 години.

5.3 Физички карактеристики

Микроцефалија (по 2 година), широка уста, истакнати заби, прогнатизам, хипопигментација (кај делеции).

5.4 Други симптоми

Нарушен сон, сколиоза, гастроинтестинални проблеми.

6. Дијагноза

6.1 Клиничка дијагноза

Се базира на: типичен фенотип, невролошки симптоми, однесување

6.2 Генетска дијагностика

Метилациски тест (прв избор), FISH / MLPA, DNA секвенционирање на UBE3A.

6.3 EEG

Карактеристичен образец (високоамплитудни бавни бранови).

7. Диференцијална дијагноза

• Аутистичен спектар на нарушување
• Rett syndrome
• Prader-Willi syndrome

Особено важно: Prader-Willi синдромот е поврзан со истата регија, но со губиток на татковиот алел.

8. Терапија 

Не постои каузална терапија → третманот е симптоматски.

8.1 Невролошки третман: антиепилептични лекови, следење на EEG.

8.2 Рехабилитација: физикална терапија, окупациона терапија, логопедски третман.

8.3 Однесување и поддршка: бихејвиорална терапија, структурирана средина.

8.4 Други мерки: контрола на сон, ортопедска грижа.

9. Прогноза

Животниот век е приближно нормален. Тешка зависност во текот на животот. Подобрување на моторните способности со возраст.

10. Генетско советување

Ризик варира според механизмот. Делеции → низок ризик за повторување. UBE3A мутации → поголем ризик. Пренатална дијагноза е можна.

11. Заклучок

Ангелман синдромот е комплексно невроразвојно нарушување со карактеристичен клинички фенотип. Раното препознавање, генетската потврда и мултидисциплинарниот третман се клучни за подобрување на функционалниот исход и квалитетот на животот.