ХЕМОСТАЗА

1. Поим и значење на хемостазата

Хемостазата претставува комплексен физиолошки процес со кој организмот го запира крвавењето од оштетен крвен сад, а истовремено ја одржува крвта во течна состојба во непроменетите крвни садови. Таа е една од основните заштитни функции на кардиоваскуларниот систем и има клучно значење за зачувување на циркулирачкиот волумен на крвта, одржување на артерискиот притисок и снабдување на ткивата со кислород и хранливи материи. Кога ќе дојде до оштетување на крвниот сад, крвта може да истече во околните ткива или надвор од телото. За да се спречи прекумерната загуба на крв, организмот активира низа меѓусебно поврзани реакции во кои учествуваат крвниот сад, тромбоцитите, плазматските фактори на коагулацијата, природните антикоагулантни механизми и фибринолитичкиот систем.

Хемостазата не е едноставно згрутчување на крвта. Таа претставува прецизно регулирана рамнотежа меѓу процесите што го ограничуваат крвавењето и механизмите што спречуваат создавање непотребни тромби. Ако хемостатските механизми се недоволно активни, може да се појави прекумерно крвавење. Ако се претерано активни или недоволно контролирани, може да настане тромбоза, односно создавање крвен тромб во крвен сад.

Во физиологијата, хемостазата се разгледува како функционална целина што ги поврзува структурата на крвните садови, клеточните елементи на крвта, плазматските протеини и регулаторните механизми на организмот.

2. Функционална анатомија на крвните садови во хемостазата

За да се разбере хемостазата, потребно е да се познава градбата на ѕидот на крвните садови, особено на малите артерии, артериолите, капиларите и венулите, бидејќи овие садови често се местото на повреда и започнување на хемостатскиот одговор. Ѕидот на поголемите крвни садови е изграден од три основни слоја.

2.1. Tunica intima — внатрешен слој

Внатрешниот слој се состои од ендотелни клетки поставени врз базална мембрана, со подендотелно сврзно ткиво. Ендотелот директно е во контакт со крвта и претставува активно функционално ткиво, а не само пасивна обвивка. Здравиот ендотел има повеќе антикоагулантни и антитромбоцитни својства. Тој создава супстанции што ја ограничуваат активацијата на тромбоцитите, го регулираат тонусот на крвните садови и ја контролираат коагулацијата.

Меѓу најважните ендотелни супстанции се:

• Азотен моноксид (NO) — предизвикува вазодилатација и ја намалува адхезијата и агрегацијата на тромбоцитите.
• Простациклин (PGI₂) — ја инхибира агрегацијата на тромбоцитите и го проширува луменот на крвните садови.
• Тромбомодулин — се врзува за тромбинот и го менува неговото дејство, овозможувајќи активирање на протеинот C, кој ги ограничува процесите на коагулација.
• Хепаран-сулфат — ја засилува активноста на антитромбинот.
• Ткивен активатор на плазминогенот (t-PA) — придонесува за создавање плазмин и разградување на фибринот во соодветни услови.

При оштетување на ендотелот, овие заштитни механизми локално се нарушуваат. Се изложуваат подендотелни структури, особено колагенот, и се активираат механизмите за формирање тромбоцитен приклучок и коагулација.

2.2. Tunica media — среден слој

Средниот слој е изграден главно од мазни мускулни клетки и еластични влакна, со различна застапеност во зависност од типот на крвниот сад.

Мазните мускулни клетки имаат централна улога во вазоконстрикцијата. По оштетувањето на крвниот сад, нивната контракција го намалува дијаметарот на садот и го ограничува протокот на крвта низ повреденото место. Оваа реакција се нарекува вазоконстрикција и претставува еден од најраните механизми на хемостазата.

2.3. Tunica adventitia — надворешен слој

Надворешниот слој е изграден од сврзно ткиво што го поврзува крвниот сад со околните структури. Кај поголемите садови може да содржи нерви и мали крвни садови, познати како vasa vasorum. Иако tunica adventitia нема директна водечка улога во создавањето на тромбоцитниот приклучок, таа обезбедува механичка потпора и учествува во целокупната структурна стабилност на крвниот сад. Функционално значење: интегритетот на ендотелот спречува несоодветно активирање на хемостазата, мазните мускули го намалуваат протокот на крвта при повреда, а изложените подендотелни структури овозможуваат започнување на хемостатскиот одговор.

3. Основни компоненти на хемостатскиот систем

Хемостазата се потпира на координираната активност на неколку компоненти.

1. Крвни садови и ендотел

Го започнуваат локалниот одговор преку вазоконстрикција, изложување на колаген и регулирање на тромбоцитната активност.

2. Тромбоцити

Се прилепуваат на местото на повреда, се активираат и се групираат за да создадат примарен тромбоцитен приклучок.

3. Фактори на коагулацијата

Плазматски протеини што активираат каскадни реакции и доведуваат до создавање тромбин и фибрин.

4. Природни антикоагулантни механизми

Антитромбинот, протеинот C, протеинот S и ткивниот факторски пат-инхибитор го ограничуваат згрутчувањето на крвта.

5. Фибринолитички систем

Го разградува фибринот и придонесува за отстранување на тромбот кога веќе не е потребен.

4. Фази на хемостазата

Хемостазата традиционално се дели на примарна хемостаза, секундарна хемостаза и фибринолиза. Во поширока смисла, почетната вазоконстрикција и подоцнежното заздравување на крвниот сад се важни делови од целиот процес. Овие фази не се целосно одвоени една од друга. Тие се одвиваат делумно истовремено и заемно се засилуваат.

4.1. Вазоконстрикција

Веднаш по повредата на крвниот сад, локално настанува стеснување на неговиот лумен. Оваа реакција ја намалува количината на крв што истекува низ повреденото место и создава услови за дејство на тромбоцитите и факторите на коагулацијата. Вазоконстрикцијата се должи на неколку механизми:

• директна контракција на мазните мускулни клетки поради оштетувањето;
• локални нервни рефлекси;
• ослободување вазоактивни супстанции, меѓу кои серотонин и тромбоксан A₂ од активираните тромбоцити;
• дејство на ендотелин, моќен вазоконстриктор што се создава во ендотелните клетки.

Вазоконстрикцијата е особено важна кај помалите крвни садови. Таа, сепак, не е доволна сама по себе за трајно запирање на крвавењето, па затоа мора да биде проследена со создавање тромбоцитен приклучок и фибринска мрежа.

4.2. Примарна хемостаза

Примарната хемостаза е процес во кој тромбоцитите се прилепуваат на оштетеното место, се активираат и се поврзуваат меѓусебно, формирајќи привремен тромбоцитен приклучок. Овој процес е особено значаен кај оштетувањата на малите крвни садови.

4.2.1. Тромбоцити — структура и функција

Тромбоцитите, или крвните плочки, се мали безјадрени клеточни фрагменти што настануваат од мегакариоцитите во коскената срцевина. Нивното создавање се регулира, меѓу другото, со тромбопоетинот, кој главно се создава во црниот дроб, а делумно и во бубрезите. Кај возрасните, референтниот број на тромбоцити обично изнесува приближно 150–450 × 10⁹/L, иако границите зависат од лабораторијата. Животниот век на тромбоцитите е приближно 7–10 дена. Старите тромбоцити главно се отстрануваат во слезината и црниот дроб. Иако немаат јадро, тромбоцитите поседуваат мембрана со рецептори, цитоскелет, митохондрии и гранули што содржат биолошки активни супстанции. Во тромбоцитите се разликуваат неколку функционално важни типови гранули:

Алфа-гранули: содржат фактори на коагулацијата и адхезијата, фибриноген, von Willebrand фактор и фактори на раст.

Густи гранули: содржат ADP, ATP, калциум и серотонин, кои учествуваат во тромбоцитната активација и регулацијата на локалните реакции.

Лизозомски гранули: содржат ензими вклучени во разградување на одредени клеточни и протеински компоненти.

Мембраната на тромбоцитите содржи рецептори со специфични функции. Меѓу најважните се комплексот GPIb-IX-V, кој учествува во врзувањето за von Willebrand факторот, и интегринот GPIIb/IIIa, кој овозможува поврзување на тромбоцитите преку фибриноген.

4.2.2. Адхезија на тромбоцитите

Првиот чекор во примарната хемостаза е адхезијата, односно прилепувањето на тромбоцитите на местото на повреда.

Кога ендотелот е оштетен, се изложуваат колагенот и други подендотелни структури. Von Willebrand факторот (vWF) се врзува за изложениот колаген и служи како молекуларен мост меѓу повредениот ѕид на крвниот сад и тромбоцитите.

Тромбоцитниот рецепторен комплекс GPIb-IX-V се врзува за vWF. Дополнително, тромбоцитите можат директно да комуницираат со колагенот преку рецептори, вклучувајќи GPVI и интегрин α2β1. На овој начин тромбоцитите се задржуваат на повреденото место, особено во услови на брз крвен проток. Недостатокот или нарушената функција на von Willebrand факторот може да ја наруши адхезијата на тромбоцитите и да предизвика зголемена склоност кон крвавење.

4.2.3. Активација на тромбоцитите

По прилепувањето на повреденото место, тромбоцитите се активираат. Од дисковидни клеточни фрагменти тие ја менуваат својата форма и создаваат продолжетоци што ја зголемуваат контактната површина. Активацијата опфаќа неколку процеси:

• промена на формата на тромбоцитите;
• зголемување на концентрацијата на калциум во цитоплазмата;
• ослободување содржини од тромбоцитните гранули;
• синтеза на тромбоксан A₂;
• активирање на мембранските рецептори за агрегација;
• создавање површина погодна за реакциите на коагулацијата.

ADP ослободен од тромбоцитите ги активира рецепторите P2Y₁ и P2Y₁₂ на други тромбоцити и ја засилува тромбоцитната реакција. Тромбоксан A₂, пак, придонесува за активација и агрегација на тромбоцитите и за вазоконстрикција. Ослободувањето на овие медијатори создава механизам на позитивна повратна врска: активираните тромбоцити привлекуваат и активираат дополнителни тромбоцити.

4.2.4. Агрегација на тромбоцитите

Агрегацијата е процес на меѓусебно поврзување на тромбоцитите. При нивната активација, интегринот GPIIb/IIIa ја менува својата форма и добива способност да врзува фибриноген. Молекулите на фибриногенот се поврзуваат со интегрините на соседните тромбоцити и формираат мостови меѓу нив. Така се создава примарниот тромбоцитен приклучок. Во почетокот овој приклучок е релативно нестабилен. Неговата стабилност се зголемува кога секундарната хемостаза ќе создаде фибринска мрежа што го зацврстува.

Заклучок за примарната хемостаза: адхезијата, активацијата и агрегацијата на тромбоцитите овозможуваат брзо формирање привремена бариера на местото на оштетувањето.

5. Секундарна хемостаза — коагулација на крвта

Секундарната хемостаза е процес во кој плазматските фактори на коагулацијата се активираат во каскаден систем и доведуваат до создавање фибрин. Фибринот е нерастворлив протеин што создава мрежа околу тромбоцитниот приклучок и ја зголемува неговата механичка стабилност. Коагулацијата се одвива преку заемно поврзани ензимски реакции. Повеќето фактори на коагулацијата се протеини што циркулираат во плазмата во неактивна форма. По активирањето, тие учествуваат во следните реакции од каскадата.

5.1. Фактори на коагулацијата

Факторите на коагулацијата традиционално се означуваат со римски броеви. Активираната форма се означува со додавање на буквата „а“, на пример фактор Xа.

Фактор VI не се користи како посебен активен фактор во современата номенклатура. Von Willebrand факторот не е нумериран фактор на коагулацијата, но е многу важен за адхезијата на тромбоцитите и за стабилизирањето на факторот VIII во циркулацијата.

5.2. Улогата на црниот дроб и витаминот K

Повеќето фактори на коагулацијата се синтетизираат во црниот дроб. Затоа, тешките заболувања на црниот дроб можат да ја нарушат коагулацијата и да ја зголемат склоноста кон крвавење. Витаминот K е неопходен за посттранслациска модификација на факторите II, VII, IX и X, како и на природните антикоагулантни протеини C и S. Оваа модификација им овозможува ефикасно да се врзуваат за калциумот и за фосфолипидните површини. Недостатокот на витамин K, нарушената апсорпција на масти или дејството на одредени лекови може да ја нарушат нормалната коагулација.

5.3. Надворешен и внатрешен пат на коагулацијата

Во класичниот лабораториски модел коагулацијата се прикажува преку два патишта — надворешен и внатрешен — што се спојуваат во заеднички пат. Оваа поделба е корисна за разбирање на лабораториските тестови, но во живиот организам коагулацијата најдобро се разбира како поврзан клеточно-зависен процес што започнува со ткивниот фактор.

Надворешен пат

Надворешниот пат започнува кога крвта доаѓа во контакт со ткивен фактор што е изложен или достапен по оштетувањето на ткивото. Ткивниот фактор се врзува за факторот VII/VIIa и формира комплекс што го активира факторот X, а може да го активира и факторот IX. Овој механизам овозможува брзо започнување на создавањето тромбин.

Внатрешен пат

Во класичната каскадна шема, внатрешниот пат вклучува фактори XII, XI, IX и VIII. Активираниот фактор IX, заедно со кофакторот VIIIa, калциумот и фосфолипидната површина на активираните тромбоцити, формира комплекс што ефикасно го активира факторот X. Во физиолошки услови, засилувањето на коагулацијата преку факторите IX и VIII е особено важно. Сепак, факторот XII и контактната активација имаат поголема улога во некои лабораториски системи отколку во нормалното запирање на крвавењето во организмот.

Заеднички пат

Заедничкиот пат започнува со активирањето на факторот X во фактор Xa. Факторот Xa се здружува со факторот Va, калциумот и фосфолипидната површина и формира протромбиназен комплекс. Овој комплекс го претвора протромбинот (фактор II) во тромбин (фактор IIa). Тромбинот потоа го претвора фибриногенот во фибрин, со што се создава мрежа што го стабилизира тромбоцитниот приклучок.

6. Создавање тромбин и фибрин

Тромбинот е еден од најважните ензими во процесот на коагулација. Неговото создавање претставува критичен чекор во преминот од привремена тромбоцитна бариера кон стабилен фибрински тромб. Тромбинот има повеќе функции:

• Го претвора растворливиот фибриноген во фибрински мономери.
• Го активира факторот XIII, кој ги вкрстува фибринските нишки.
• Ги активира тромбоцитите и го засилува хемостатскиот одговор.
• Ги активира факторите V, VIII и XI, со што ја засилува сопствената продукција преку позитивна повратна врска.

Во присуство на тромбомодулин на ендотелот може да учествува во активирањето на протеинот C, кој има антикоагулантно дејство. 

Фибриногенот е растворлив плазматски протеин што се синтетизира главно во црниот дроб. Под дејство на тромбинот, од молекулите на фибриногенот се отстрануваат мали пептиди и се создаваат фибрински мономери. Овие мономери спонтано се поврзуваат и формираат полимерна мрежа. Факторот XIIIa потоа создава ковалентни врски меѓу фибринските нишки, со што се зголемува механичката стабилност на тромбот. Во фибринската мрежа се заробуваат тромбоцити и еритроцити, а тромбот се поврзува со повредената површина. Така се создава стабилен хемостатски приклучок што го спречува понатамошното истекување на крвта.

7. Клеточен модел на коагулацијата

Современото разбирање на коагулацијата нагласува дека реакциите не се одвиваат само како слободно циркулирачка каскада во плазмата. Тие се организираат на клеточни мембрани, особено на површината на клетките што носат ткивен фактор и на активираните тромбоцити. Клеточниот модел се опишува преку три меѓусебно поврзани фази.

7.1. Иницијација

Ткивниот фактор се врзува за факторот VIIa и го активира факторот X, што овозможува создавање мала количина тромбин. Овој тромбин е доволен за започнување на следната фаза.

7.2. Засилување

Тромбинот ги активира тромбоцитите и кофакторите V и VIII, како и факторот XI. На тој начин се создава површина погодна за ефикасни реакции на коагулацијата.

7.3. Пропагација

На површината на активираните тромбоцити се формираат комплекси што произведуваат голема количина фактор Xa и тромбин. Настанува таканаречен тромбински изблик, кој овозможува брзо создавање фибрин и стабилизација на тромбот. Овој модел објаснува зошто тромбоцитите не се важни само како механички приклучок, туку и како активна платформа за ензимските реакции на коагулацијата.

8. Повлекување на тромбот — ретракција

По формирањето на тромбоцитниот приклучок и фибринската мрежа, може да настане ретракција на тромбот. Овој процес вклучува контракција на цитоскелетните протеини на тромбоцитите, особено актин-миозинскиот систем. Тромбоцитите се поврзани со фибринската мрежа преку мембрански рецептори и со својата контракција ги приближуваат рабовите на тромбот. Како резултат на тоа, тромбот станува покомпактен, а рабовите на повредениот крвен сад може да се приближат. Ретракцијата помага во стабилизирање на тромбот и во подготовката на повреденото место за понатамошно заздравување.

9. Регулација на коагулацијата — природни антикоагуланси

Коагулацијата мора да биде ограничена на местото на повредата. Ако активираните фактори се шират неконтролирано, може да настане тромбоза и да се наруши снабдувањето на ткивата со крв. Организмот располага со повеќе природни антикоагулантни механизми.

9.1. Антитромбин

Антитромбинот е плазматски протеин што ја инхибира активноста на тромбинот и неколку активирани фактори на коагулацијата, особено Xa, а исто така IXa, XIa и XIIa.Неговото дејство е значително засилено од хепаринот и од ендотелните гликозаминогликани со хепарински својства. Антитромбинот помага да се ограничи ширењето на коагулацијата надвор од повреденото место.

9.2. Протеин C и протеин S

Протеинот C е природен антикоагулантен протеин што циркулира во плазмата во неактивна форма. Кога тромбинот се врзува за тромбомодулин на ендотелот, се зголемува активирањето на протеинот C. Активираниот протеин C, со кофакторска помош од протеинот S, ги инактивира факторите Va и VIIIa. Со тоа се намалува создавањето на фактор Xa и тромбин. Протеинот S има важна улога како кофактор на активираниот протеин C и придонесува за рамнотежата на коагулацијата.

9.3. Инхибитор на патот на ткивниот фактор

TFPI (tissue factor pathway inhibitor) го ограничува започнувањето на коагулацијата преку инхибиција на факторот Xa и комплексот ткивен фактор–VIIa. Овој механизам помага да се спречи прекумерното активирање на коагулацијата.

9.4. Антитромбоцитни својства на ендотелот

Здравиот ендотел создава простациклин и азотен моноксид, кои ја ограничуваат активацијата на тромбоцитите. Исто така, површинските ензими, како CD39, можат да го разградуваат ADP и да ја намалуваат неговата способност за активирање на тромбоцитите. Овие механизми ја одржуваат течната состојба на крвта во непроменетите крвни садови.

10. Фибринолиза — разградување на фибринот

Фибринолизата е физиолошки процес на разградување на фибринската мрежа. Таа е неопходна за отстранување на тромбот откако ќе ја исполни својата функција и за обновување на нормалниот проток на крвта. Главниот ензим во фибринолизата е плазминот, кој настанува од неактивниот плазминоген. Плазминогенот циркулира во плазмата и може да се вградува во фибринскиот тромб. Ткивниот активатор на плазминогенот (t-PA) и урокиназниот активатор на плазминогенот (u-PA) придонесуваат за претворање на плазминогенот во плазмин. Плазминот ги разградува фибринските нишки и создава растворливи производи на разградба. Кога се разградува вкрстено поврзан фибрин, се создаваат и D-димери, кои можат да се мерат во крвта. Фибринолизата е строго контролирана. Меѓу најважните инхибитори се:

• PAI-1 — го инхибира t-PA и u-PA.
• α₂-антиплазмин — го неутрализира слободниот плазмин и го ограничува неговото дејство.
• TAFI — ја намалува подложноста на фибринот на фибринолиза преку модификација на местата што овозможуваат врзување на плазминогенот и t-PA.

На тој начин организмот го одржува балансот меѓу стабилноста на тромбот и неговото навремено отстранување.

11. Испитувања на хемостазата во клиничката практика

Лабораториските тестови овозможуваат процена на тромбоцитите, плазматската коагулација и фибринолитичките процеси. Ниту еден тест самостојно не ја опишува целосно хемостазата.

11.1. Број на тромбоцити

Комплетната крвна слика го покажува бројот на тромбоцитите. Намалениот број се нарекува тромбоцитопенија и може да биде поврзан со зголемена склоност кон крвавење. Зголемениот број се нарекува тромбоцитоза, но ризикот од тромбоза зависи од причината, степенот на зголемување и клиничкиот контекст. Бројот на тромбоцитите не ја покажува целосно нивната функционална способност. Можно е бројот да биде нормален, а нивната функција нарушена.

11.2. Протромбинско време (PT) и INR

Протромбинското време го проценува функционирањето на факторите од надворешниот и заедничкиот пат на коагулацијата, особено факторите VII, X, V, II и фибриногенот.

INR (International Normalized Ratio) е стандардизиран начин за изразување на резултатот од протромбинското време. Особено се користи за следење на терапијата со антагонисти на витаминот K, како варфарин.

11.3. Активирано парцијално тромбопластинско време (aPTT)

aPTT го проценува функционирањето на факторите од внатрешниот и заедничкиот пат, вклучувајќи ги факторите XII, XI, IX, VIII, X, V, II и фибриногенот. Овој тест се користи во процената на одредени коагулопатии и во следење на нефракционираниот хепарин во соодветни клинички ситуации. Важно е да се знае дека недостатокот на фактор XII може да го продолжи aPTT, без нужно да предизвика клинички значајно крвавење.

11.4. Тромбинско време

Тромбинското време ја проценува конверзијата на фибриногенот во фибрин по додавање тромбин во плазмата. Може да биде продолжено при намалено количество фибриноген, нарушена функција на фибриногенот или присуство на одредени инхибитори и антикоагулантни лекови.

11.5. D-димери

D-димерите се производи што настануваат при разградба на вкрстено поврзан фибрин. Нивното зголемување може да укажува на активирано создавање и разградување на фибрин, но не е специфично за тромбоза. Зголемени вредности може да се сретнат при тромбоза, воспаление, инфекции, бременост, малигни заболувања, по операции и со зголемување на возраста. Резултатот секогаш се толкува во контекст на клиничката веројатност и конкретниот тест.

11.6. Тестови за функцијата на тромбоцитите

Тромбоцитната функција може да се проценува со различни методи, меѓу кои агрегометрија и анализи на адхезијата и агрегацијата. Тие се користат кога постои сомневање за функционално нарушување на тромбоцитите или за следење на ефектите од одредени антитромбоцитни лекови. Традиционалното време на крвавење денес има ограничена примена поради недоволната стандардизација и ограничената дијагностичка вредност.

12. Нарушувања на хемостазата

Нарушувањата на хемостазата можат да доведат до прекумерно крвавење или до несоодветно создавање тромби.

12.1. Хеморагични нарушувања

Хеморагичните нарушувања се карактеризираат со зголемена склоност кон крвавење. Причините можат да бидат поврзани со бројот или функцијата на тромбоцитите, недостаток на фактори на коагулацијата, заболувања на црниот дроб, недостаток на витамин K или васкуларни нарушувања.

Тромбоцитопенија е состојба со намален број тромбоцити. Може да предизвика петехии, пурпура, крвавење од носот и непцата, обилни менструални крвавења и други манифестации, зависно од тежината и причината.

Хемофилија A е наследно нарушување предизвикано од недостаток на фактор VIII, додека хемофилија B е поврзана со недостаток на фактор IX. Двете состојби го нарушуваат создавањето тромбин и стабилна фибринска мрежа и можат да предизвикаат длабоки хематоми и крвавење во зглобовите. 

Von Willebrand болеста е поврзана со количествен или функционален недостаток на von Willebrand факторот. Може да ја наруши адхезијата на тромбоцитите и, во одредени форми, да ја намали стабилноста на факторот VIII. Чести манифестации се крвавење од носот, крвавење од непцата и продолжено крвавење по стоматолошки интервенции.

12.2. Тромбоза

Тромбозата е создавање тромб во крвен сад при што може да се попречи или целосно да се прекине протокот на крвта. Нејзиното настанување често се објаснува со тријадата на Virchow:

• Повреда или дисфункција на ендотелот.
• Нарушување на протокот на крвта, како стаза или турбуленција.
• Хиперкоагулабилност, односно зголемена склоност на крвта кон коагулација.

Венската тромбоза најчесто е поврзана со стаза и хиперкоагулабилност, додека артериската тромбоза често настанува во услови на атеросклеротично оштетување на крвниот сад и активација на тромбоцитите. Тромбот може локално да го попречи протокот или да се одвои и да се пренесе низ циркулацијата како емболус. На пример, емболус од длабока венска тромбоза може да предизвика белодробна емболија, додека тромб во коронарна артерија може да доведе до акутен миокарден инфаркт.

12.3. Дисеминирана интраваскуларна коагулација (DIC)

Дисеминираната интраваскуларна коагулација е сериозна состојба во која системски се активира коагулацијата, што доведува до создавање микротромби во малите крвни садови и истовремено трошење на тромбоцитите и факторите на коагулацијата. Како резултат, пациентот може истовремено да има нарушена микроциркулација, оштетување на органите и тешко крвавење. DIC може да се појави при тешки инфекции и сепса, големи трауми, одредени акушерски компликации и малигни заболувања. Станува збор за итна медицинска состојба што бара лекување на основната причина и соодветна поддршка на коагулацијата.

13. Влијание на лековите врз хемостазата

Различни лекови можат да влијаат на различни делови од хемостатскиот систем. Антитромбоцитните лекови, како ацетилсалицилната киселина и клопидогрелот, ја намалуваат активацијата или агрегацијата на тромбоцитите. Ацетилсалицилната киселина ја инхибира циклооксигеназата-1 (COX-1) и ја намалува синтезата на тромбоксан A₂ во тромбоцитите. Антикоагулантните лекови го намалуваат создавањето или дејството на факторите на коагулацијата. Во оваа група спаѓаат хепаринот, антагонистите на витаминот K и директните орални антикоагуланси, како инхибиторите на факторот Xa и директните инхибитори на тромбинот.

Тромболитичките лекови го поттикнуваат разградувањето на фибринот и можат да се применат во одредени итни состојби, како некои форми на исхемичен мозочен удар, белодробна емболија или акутен миокарден инфаркт, кога се исполнети соодветните критериуми. Овие групи лекови имаат различни механизми на дејство и не се меѓусебно заменливи. Нивната употреба бара индивидуална процена на ризикот од тромбоза и крвавење.

14. Физиолошко значење на хемостазата за целиот организам

Хемостазата е тесно поврзана со повеќе физиолошки системи.

Кардиоваскуларен систем: спречува загуба на крв и придонесува за одржување на циркулирачкиот волумен и ткивната перфузија.

Крв и хематопоеза: тромбоцитите и плазматските протеини се неопходни за правилно функционирање на хемостатскиот систем.

Црн дроб: создава најголем дел од факторите на коагулацијата и повеќе природни антикоагулантни протеини.

Ендотел и микроциркулација: го регулираат локалното создавање тромб и ја ограничуваат тромбоцитната активација во здравите садови.

Имунолошки систем: воспалението и коагулацијата меѓусебно влијаат. При инфекции и тешки воспалителни состојби може да се промени рамнотежата на коагулацијата.

Заздравување на ткивата: фибринската мрежа обезбедува привремена матрица за миграција на клетки и процеси на поправка на повреденото ткиво.

Овие врски покажуваат дека хемостазата не е изолиран процес, туку составен дел од одржувањето на хомеостазата.

15. Заклучок

Хемостазата е сложен и прецизно регулиран физиолошки механизам што овозможува запирање на крвавењето по оштетување на крвниот сад, а истовремено го спречува непотребното згрутчување на крвта во непроменетите садови. Нејзиното нормално функционирање зависи од интегритетот на ендотелот, соодветниот број и функција на тромбоцитите, активноста на факторите на коагулацијата, природните антикоагулантни механизми и контролираното дејство на фибринолизата. Разбирањето на хемостазата е особено важно за студентите по физиологија со функционална анатомија, бидејќи ги поврзува клеточната физиологија, васкуларната анатомија, биохемијата на плазматските протеини и клиничките последици од нарушувањата на циркулацијата.

16. Прашања за повторување и проверка на знаењето

Што претставува хемостазата и кое е нејзиното основно физиолошко значење?

Кои се трите основни слоја на ѕидот на крвниот сад и како учествуваат во хемостазата?

Кои се основните фази на примарната хемостаза?

Каква е улогата на von Willebrand факторот во адхезијата на тромбоцитите?

Кои се главните функции на ADP и тромбоксанот A₂?

Која е разликата меѓу примарната и секундарната хемостаза?

Каква е улогата на тромбинот во коагулацијата?

Како се создава фибринот и зошто е важен факторот XIII?

Кои се функциите на антитромбинот, протеинот C и протеинот S?

Што претставува фибринолизата и која е улогата на плазминот?

Која е разликата меѓу протромбинското време (PT/INR) и aPTT?

Што претставува тријадата на Virchow?

Како се разликуваат хеморагичните нарушувања од тромбозата?

Зошто е важен црниот дроб за нормалната хемостаза?

Како антитромбоцитните лекови се разликуваат од антикоагулантните лекови?

Физиологија на крвта

1. Вовед во физиологијата на крвта

Крвта е специјализирано течно сврзно ткиво што претставува една од најважните компоненти на внатрешната средина на човечкиот организам. Таа овозможува транспорт на кислород, јаглероден диоксид, хранливи материи, хормони, метаболички продукти и други биолошки активни супстанции меѓу различните органи и ткива. Истовремено, крвта учествува во одбраната на организмот од патогени микроорганизми, одржувањето на киселинско-базната рамнотежа, регулирањето на телесната температура и спречувањето на прекумерното губење крв при повреда.

Физиологијата на крвта е гранка на физиологијата што ги проучува составот, физичките и хемиските својства на крвта, функциите на нејзините клеточни елементи, механизмите на хематопоезата, транспортот на гасовите, имунолошката одбрана и процесите на хемостазата.

Крвта е неопходна за одржување на хомеостазата, односно релативно стабилната внатрешна средина на организмот. Без нејзината непрекината циркулација, клетките не би можеле да добиваат доволно кислород и хранливи материи, ниту би можеле ефикасно да ги отстрануваат продуктите од метаболизмот.

За студентите по специјална едукација и рехабилитација, познавањето на физиологијата на крвта е особено значајно бидејќи крвта има суштинска улога во снабдувањето на нервниот систем и скелетните мускули со кислород, одржувањето на когнитивните и моторните функции, регулирањето на физичката издржливост и закрепнувањето по физички напор.

2. Основни функции на крвта

Функциите на крвта може да се поделат во три големи групи: транспортни, регулаторни и заштитни.

2.1. Транспортна функција

Крвта ги пренесува супстанциите потребни за нормално функционирање на клетките. 

Транспорт на кислород. Кислородот од алвеолите на белите дробови преминува во крвта и најголем дел се врзува за хемоглобинот во еритроцитите. Потоа, со системската циркулација се пренесува до периферните ткива, каде што се ослободува и се користи во клеточното дишење.

Транспорт на јаглероден диоксид. Јаглеродниот диоксид се создава во клетките при метаболичките процеси. Крвта го пренесува до белите дробови, каде што се отстранува преку издишувањето. Тој се транспортира главно во форма на бикарбонатни јони, а делумно врзан за хемоглобинот или растворен во плазмата.

Транспорт на хранливи материи. Гликозата, аминокиселините, липидите, витамините и минералите се пренесуваат до клетките преку крвта. Тие се неопходни за синтеза на клеточните структури, создавање енергија, раст и регенерација на ткивата.

Транспорт на хормони. Хормоните што ги создаваат ендокрините жлезди се ослободуваат во крвотокот и стигнуваат до целните клетки. На тој начин, крвта овозможува координација на метаболизмот, растот, репродукцијата, одговорот на стрес и други физиолошки процеси. Отстранување на метаболички продукти. Крвта ги пренесува отпадните материи до органите што ги преработуваат или излачуваат. Јаглеродниот диоксид се отстранува преку белите дробови, а уреата, креатининот и други материи главно преку бубрезите.

2.2. Регулаторна функција

Крвта учествува во одржувањето на стабилноста на внатрешната средина преку:

• Регулација на телесната температура со распределување на топлината.
• Одржување на киселинско-базната рамнотежа преку бикарбонатниот, хемоглобинскиот и другите пуферски системи.
• Одржување на водно-електролитната рамнотежа во соработка со бубрезите и другите регулаторни механизми.
• Одржување на соодветен колоидно-осмотски притисок, кој влијае врз распределбата на течноста меѓу крвните садови и интерстицијалниот простор.

2.3. Заштитна функција

Крвта учествува во заштитата на организмот преку два главни механизма. Првиот е имунолошката одбрана, во која учествуваат леукоцитите, антителата, системот на комплемент и други компоненти на имунолошкиот систем. Вториот е хемостазата, односно процесот со кој се запира крвавењето при оштетување на крвниот сад. Во него учествуваат крвните плочки, коагулациските фактори и ендотелот на крвните садови.

3. Состав на крвта

Кај возрасен човек, крвта вообичаено претставува приближно 7–8% од телесната маса. Нејзиниот вкупен волумен најчесто изнесува околу 4,5–6 литри, но зависи од телесната маса, полот, возраста, хидратацијата и физиолошката состојба.

Крвта се состои од две основни компоненти:

• Крвна плазма – течниот дел на крвта.
• Формени елементи – еритроцити, леукоцити и тромбоцити.

Слика 1. Раздвојување на крвта по центрифугирање: плазма, тенок слој со леукоцити и тромбоцити и еритроцити.

По центрифугирање на крв земена со антикоагуланс, се забележуваат три слоја:

• Горен жолтеникав слој – плазма, приближно 55% од волуменот.
• Среден тенок слој – леукоцити и тромбоцити, обично помалку од 1%.
• Долен црвен слој – еритроцити, приближно 45%.

Волуменскиот процент што го заземаат еритроцитите во крвта се нарекува хематокрит.

Важно е да се разликува плазмата од серумот. Плазмата се добива од крв што е спречена да коагулира и содржи фибриноген и други коагулациски фактори. Серумот е течноста што останува по коагулацијата на крвта, па во него недостига поголемиот дел од потрошениот фибриноген и одредени други фактори.

4. Крвна плазма

Крвната плазма е жолтеникава течност составена претежно од вода, во која се растворени протеини, електролити, хранливи материи, хормони, гасови и метаболички продукти.

4.1. Состав на плазмата

Приближниот состав на плазмата е:

4.2. Плазматски протеини

Плазматските протеини имаат повеќе значајни функции. Главните групи се албумини, глобулини и фибриноген.

Албумини. Албумините се најзастапените плазматски протеини и се синтетизираат во црниот дроб. Тие придонесуваат за одржување на колоидно-осмотскиот, односно онкотскиот притисок на плазмата. Исто така, врзуваат и пренесуваат различни супстанции, како слободни масни киселини, билирубин, одредени хормони, калциум и некои лекови. Намалувањето на концентрацијата на албумините може да придонесе за појава на едеми, особено кога е изразено или придружено со други нарушувања на капиларната пропустливост, хидростатскиот притисок или лимфната дренажа.

Глобулини. Оваа група содржи различни протеини со транспортни, ензимски и имунолошки функции. Гама-глобулините вклучуваат имуноглобулини, односно антитела, кои препознаваат специфични антигени и учествуваат во имунолошката одбрана. 

Фибриноген. Фибриногенот се синтетизира во црниот дроб и има важна улога во коагулацијата. Под дејство на тромбинот се претвора во фибрин, чии нишки создаваат мрежа што го стабилизира крвниот коагулум. Други плазматски протеини вклучуваат транспортни протеини, компоненти на комплементот и коагулациски фактори.

4.3. Електролити во плазмата

Најзначајните електролити во плазмата се натриум, калиум, калциум, магнезиум, хлорид, бикарбонат и фосфат.

Натриумот (Na⁺) е главниот катјон на екстрацелуларната течност. Учествува во регулирањето на осмоларноста, волуменот на екстрацелуларната течност и нервната спроводливост.

Калиумот (K⁺) е главниот катјон на интрацелуларната течност. Има суштинско значење за мембранскиот потенцијал, нервните импулси и нормалната работа на срцевите и скелетните мускули.

Калциумот (Ca²⁺) учествува во мускулната контракција, клеточната сигнализација и коагулацијата.

Магнезиумот (Mg²⁺) е кофактор на многу ензими и учествува во метаболизмот на АТП.

Хлоридот (Cl⁻) учествува во осмотската и електричната рамнотежа.

Бикарбонатот (HCO₃⁻) е важна компонента на пуферскиот систем што ја регулира киселинско-базната рамнотежа.

Концентрацијата на овие електролити се одржува со координираното дејство на бубрезите, белите дробови, хормоните и механизмите за транспорт преку клеточните мембрани.

5. Физички и хемиски својства на крвта

Крвта има неколку карактеристични физички својства што влијаат врз нејзиното движење низ циркулаторниот систем.

Боја. Артериската крв е светлоцрвена поради високата заситеност на хемоглобинот со кислород, додека венската крв е потемноцрвена. Венската крв не е сина; синкавиот изглед на површните вени е оптички ефект.

Температура. Температурата на крвта е блиска до внатрешната телесна температура и се менува зависно од физиолошките услови и местото на мерење.

pH-вредност. Нормалната pH-вредност на артериската крв е приближно 7,35–7,45. Таа укажува на благо алкална реакција. Одржувањето на pH во тесни граници е неопходно за нормална активност на ензимите, функцијата на клеточните мембрани и нервно-мускулната активност.

Вискозност. Крвта е повискозна од водата поради присуството на крвните клетки и плазматските протеини. Вискозноста зависи особено од хематокритот, деформабилноста на еритроцитите, агрегацијата на еритроцитите и условите на проток.

Зголемениот хематокрит може да ја зголеми вискозноста и отпорот на проток, додека значително намалениот хематокрит ја намалува способноста на крвта да пренесува кислород.

Осмотски притисок. Осмотскиот притисок е поврзан со концентрацијата на растворените честички. Во плазмата, натриумовите соли се особено значајни за одржување на осмоларноста. Онкотскиот притисок, пак, е делот од осмотскиот притисок што го создаваат плазматските протеини, особено албумините.

6. Хематопоеза – создавање на крвните клетки

Хематопоезата е процес на создавање, диференцијација и созревање на крвните клетки. Кај возрасниот човек, таа се одвива главно во црвената коскена срцевина, која се наоѓа во карличните коски, градната коска, ребрата, пршлените и делови од черепот, како и во проксималните делови на некои долги коски.

6.1. Матични клетки на хематопоезата

Сите главни крвни клеточни линии потекнуваат од хематопоетските матични клетки. Овие клетки имаат две клучни својства:

• Самообновување – способност да создаваат нови матични клетки.
• Диференцијација – способност да создаваат потомни клетки што се развиваат во специјализирани крвни клетки.

Во поедноставен модел, хематопоезата се дели на две големи линии:

Миелоидна линија, од која се создаваат еритроцитите, мегакариоцитите и тромбоцитите, гранулоцитите и моноцитите.

Лимфоидна линија, од која се создаваат Т-лимфоцитите, Б-лимфоцитите и природните клетки убијци (NK-клетки).

Созревањето на крвните клетки е регулирано од цитокини, фактори на раст и хормонски сигнали. Меѓу нив се еритропоетинот, тромбопоетинот и факторите што го стимулираат создавањето на гранулоцити и моноцити.

6.2. Регулација на хематопоезата

Хематопоезата постојано се приспособува кон потребите на организмот. При инфекција може да се зголеми продукцијата на одредени леукоцити, додека при крвавење или недостиг на кислород се активираат механизми што го зголемуваат создавањето еритроцити.

Во нормални услови, создавањето и отстранувањето на крвните клетки се во рамнотежа. Ако продукцијата е недоволна, се појавуваат цитопении, како анемија, леукопенија или тромбоцитопенија. Ако е прекумерна или нерегулирана, може да се појават различни хематолошки нарушувања.

7. Еритроцити – црвени крвни клетки

Еритроцитите се најбројните формени елементи на крвта. Нивната основна функција е транспортот на кислород од белите дробови до ткивата и учеството во транспортот на јаглеродниот диоксид од ткивата до белите дробови.

7.1. Структура и морфологија

Зрелиот човечки еритроцит има форма на биконкавен диск. Оваа форма овозможува голема површина во однос на волуменот, што го олеснува разменувањето на гасовите. Еритроцитите се деформабилни, па можат да минуваат низ капилари со мал дијаметар. Зрелите еритроцити кај човекот немаат јадро и митохондрии. Отсуството на јадро создава повеќе простор за хемоглобин, а отсуството на митохондрии значи дека тие главно добиваат енергија преку анаеробна гликолиза, без да го трошат кислородот што го пренесуваат. Приближниот дијаметар на еритроцитот е 7–8 микрометри. Неговата мембрана содржи липиди, мембрански протеини и структурни елементи што ја обезбедуваат еластичноста и стабилноста на клетката.

7.2. Број на еритроцити

Бројот на еритроцитите се разликува во зависност од возраста, полот, надморската височина, хидратацијата и други фактори. Кај возрасните, приближните референтни вредности често се:

• Мажи: околу 4,5–5,9 милиони клетки/µL.
• Жени: околу 4,1–5,1 милиони клетки/µL.

Овие вредности се ориентациски; конкретните референтни интервали зависат од лабораторијата и методот на мерење.

Намален број еритроцити може да се сретне при анемии, крвавење, хемолиза или нарушено создавање во коскената срцевина. Зголемен број може да се појави при дехидратација, хронична хипоксија или одредени заболувања на коскената срцевина.

7.3. Еритропоеза

Еритропоезата е процесот на создавање еритроцити. Таа започнува со хематопоетска матична клетка и продолжува преку серија развојни стадиуми до ретикулоцитот, кој потоа созрева во еритроцит. Главниот регулатор на еритропоезата е еритропоетинот (EPO), хормон што се создава претежно во бубрезите кај возрасните. Кога снабдувањето на бубрежното ткиво со кислород се намалува, се активираат молекуларни механизми што ја зголемуваат продукцијата на еритропоетин. Тој ја стимулира пролиферацијата, диференцијацијата и преживувањето на еритроидните прекурсори во коскената срцевина.

Процесот се засилува при:

• Анемија.
• Намалена достапност на кислород.
• Престој на голема надморска височина.
• Одредени кардиопулмонални заболувања.

За нормална еритропоеза се потребни железо, витамин Б12, фолати, аминокиселини и здрава коскена срцевина.

7.4. Улога на железото, витамин Б12 и фолатите

Железото е составен дел на хемот во молекулата на хемоглобинот. Недостигот на железо ја ограничува синтезата на хемоглобин и најчесто доведува до микроцитна, хипохромна анемија.

Витаминот Б12 е неопходен за нормална синтеза на ДНК и созревање на клетките. Неговиот недостиг може да предизвика мегалобластна анемија и невролошки нарушувања.

Фолатите учествуваат во синтезата на нуклеотиди и ДНК. Нивниот недостиг ја нарушува клеточната делба и може да доведе до мегалобластна анемија.

7.5. Животен век и разградување на еритроцитите

Просечниот животен век на еритроцитите е околу 120 дена. Постарите и оштетените еритроцити се отстрануваат главно од макрофагите во слезината, црниот дроб и коскената срцевина. Хемоглобинот се разградува на глобин и хем. Глобинот се разложува до аминокиселини што може повторно да се искористат. Железото од хемот се рециклира и се користи за создавање нов хемоглобин. Преостанатиот дел од хемот се претвора во билирубин, кој се пренесува до црниот дроб и се излачува преку жолчката. Овој систем на рециклирање овозможува организмот да го зачува железото и да ја одржува ефикасната продукција на еритроцити.

8. Хемоглобин и транспорт на кислород

Хемоглобинот е сложен протеин во еритроцитите составен од четири глобински подединици, секоја со хем-група што содржи атом на железо во редуцирана форма (Fe²⁺). Секоја хем-група може реверзибилно да врзе една молекула кислород. Така, една молекула хемоглобин може да врзе најмногу четири молекули кислород. Главната функција на хемоглобинот е да овозможи транспорт на кислородот од белите дробови до периферните ткива. Дополнително, тој придонесува за транспортот на јаглеродниот диоксид и за пуферирање на водородните јони.

8.1. Видови хемоглобин

Кај здрав возрасен човек, доминира хемоглобинот HbA, составен од две алфа и две бета глобински синџири (α₂β₂). Помал дел е HbA₂ (α₂δ₂), а феталниот хемоглобин HbF (α₂γ₂) е доминантен пред раѓањето и има поголем афинитет кон кислородот од HbA.

Поголемиот афинитет на HbF овозможува пренос на кислород од мајчината кон феталната циркулација преку плацентата.

8.2. Оксихемоглобин и дезоксихемоглобин

Кога кислородот се врзува за хемоглобинот, се формира оксихемоглобин. Кога кислородот се ослободува, останува дезоксихемоглобин. Врзувањето на кислородот е кооперативен процес: врзувањето на една молекула кислород ја зголемува веројатноста за врзување на следните молекули. Ова својство создава сигмоидна крива на дисоцијација на оксихемоглобинот.

8.3. Крива на дисоцијација на оксихемоглобинот

Кривата ја прикажува зависноста меѓу парцијалниот притисок на кислородот (PO₂) и процентот на заситеност на хемоглобинот со кислород. Во белите дробови, каде што PO₂ е висок, хемоглобинот лесно го врзува кислородот. Во периферните ткива, каде што PO₂ е понизок, кислородот се ослободува. Поместување на кривата надесно значи намален афинитет на хемоглобинот кон кислородот и олеснето ослободување на кислород во ткивата. Тоа се јавува при:

Зголемена концентрација на јаглероден диоксид.

• Намалена pH-вредност.
• Зголемена температура.
• Зголемена концентрација на 2,3-бисфосфоглицерат (2,3-BPG).
• Овие промени често се јавуваат во метаболички активните ткива, каде што потребата за кислород е зголемена.

Поместување налево значи зголемен афинитет на хемоглобинот кон кислородот. Тоа може да се појави при зголемување на pH, намалување на температурата или намалување на 2,3-BPG.

8.4. Боров ефект

Боровиот ефект опишува како зголемувањето на концентрацијата на CO₂ и водородните јони ја намалува способноста на хемоглобинот да го врзува кислородот. Во активните ткива, каде што се создава повеќе CO₂ и киселински еквиваленти, хемоглобинот полесно го ослободува кислородот. Овој механизам ја поврзува локалната метаболичка активност со испораката на кислород.

8.5. Капацитет на крвта за транспорт на кислород

Најголемиот дел од кислородот во крвта е врзан за хемоглобинот, а само мал дел е физички растворен во плазмата. Капацитетот на крвта за пренесување кислород зависи главно од концентрацијата на хемоглобинот и неговата заситеност со кислород. Затоа, лице со анемија може да има нормална сатурација на кислород, но сепак да има намалена вкупна содржина на кислород во крвта. Ова е важно за разбирање на заморот, слабоста и намалената толеранција на физички напор кај лица со анемија.

9. Транспорт на јаглероден диоксид

Јаглеродниот диоксид се создава во клетките при оксидативниот метаболизам. Тој се пренесува преку крвта во три главни форми:

• Како бикарбонат (HCO₃⁻) – најголемиот дел.
• Врзан за протеините, особено за хемоглобинот – како карбамино соединенија.
• Растворен во плазмата – помал дел.

Во еритроцитите, ензимот карбоанхидраза ја катализира реакцијата меѓу CO₂ и водата, при што се создава јаглеродна киселина. Таа се дисоцира во водородни и бикарбонатни јони.

𝐶𝑂2+𝐻2𝑂⇌𝐻2𝐶𝑂3⇌𝐻++𝐻𝐶𝑂3−CO2​+H2​O⇌H2​CO3​⇌H++HCO3−​

Бикарбонатот преминува од еритроцитот во плазмата, а хлоридните јони влегуваат во еритроцитот за да се зачува електричната неутралност. Овој процес се нарекува хлориден поместувач.

Во белите дробови реакцијата се одвива во обратна насока, се создава CO₂ и тој се издишува.

Дезоксихемоглобинот има поголема способност да врзува дел од CO₂ и водородните јони. Овој феномен придонесува за поефикасен транспорт на CO₂ од ткивата до белите дробови.

10. Леукоцити – бели крвни клетки

Леукоцитите се клеточни елементи што имаат клучна улога во имунолошката одбрана. За разлика од еритроцитите, тие имаат јадро и можат активно да се движат, да излегуваат од крвните садови и да навлегуваат во ткивата. Нивниот нормален број кај возрасни често се движи приближно од 4.000 до 11.000 клетки/µL, но референтните интервали зависат од лабораторијата, возраста и клиничката состојба. Леукоцитите се делат на гранулоцити и агранулоцити.

10.1. Неутрофили

Неутрофилите се најзастапените леукоцити во периферната крв кај повеќето здрави возрасни лица. Тие се важни клетки на вродениот имунитет и се меѓу првите што пристигнуваат на местото на акутна бактериска инфекција или ткивно оштетување. Нивните функции вклучуваат:

• Хемотакса – насочено движење кон местото на воспаление.
• Фагоцитоза – внесување микроорганизми и клеточни остатоци.
• Уништување патогени со ензими и реактивни кислородни соединенија.
• Ослободување антимикробни супстанции и, во одредени услови, формирање неутрофилни екстрацелуларни мрежи.

Зголемен број неутрофили често се среќава при бактериски инфекции, акутно воспаление, физички стрес или употреба на одредени лекови.

10.2. Еозинофили

Еозинофилите учествуваат во имунолошките реакции поврзани со паразитски инфекции и алергиски заболувања. Нивните гранули содржат протеини и ензими што можат да ги оштетат паразитите, но исто така можат да придонесат за ткивно оштетување при изразено алергиско воспаление. Зголемен број еозинофили може да се сретне при одредени паразитози, астма, алергиски заболувања и некои хематолошки нарушувања.

10.3. Базофили

Базофилите се најмалку застапените гранулоцити во периферната крв. Нивните гранули содржат хистамин и други биолошки активни материи што учествуваат во воспалителните и алергиските реакции. Базофилите имаат одредени функционални сличности со мастоцитите во ткивата, но не се исти клетки.

10.4. Моноцити

Моноцитите се големи леукоцити што циркулираат во крвта и можат да преминат во ткивата. Таму, во зависност од локалните сигнали, можат да се диференцираат во макрофаги или други моноцитно-изведени клетки. Тие учествуваат во:

• Фагоцитоза на микроорганизми и клеточни остатоци.
• Регулација на воспалението.
• Презентација на антигени.
• Отстранување на оштетени клетки.
• Заздравување и ремоделирање на ткивата.

10.5. Лимфоцити

Лимфоцитите се централни компоненти на адаптивниот имунитет, а одредени групи имаат значајна улога и во вродениот имунитет.

Б-лимфоцити. По соодветна активација, тие можат да се диференцираат во плазматски клетки што создаваат антитела. Дел од нив стануваат мемориски Б-клетки, кои овозможуваат побрз одговор при повторна средба со истиот антиген.

Т-лимфоцити. Т-хелпер клетките ги координираат имунолошките реакции преку цитокини. Цитотоксичните Т-лимфоцити уништуваат инфицирани или абнормални клетки. Регулаторните Т-клетки помагаат да се контролира прекумерната имунолошка активност.

Природни клетки убијци (NK-клетки). Овие клетки припаѓаат на вродениот имунитет и можат да уништуваат одредени вирусно инфицирани и туморски клетки без претходна специфична имунолошка сензибилизација.

10.6. Диференцијална крвна слика

Диференцијалната крвна слика го прикажува процентуалниот и, кога е потребно, апсолутниот број на различните типови леукоцити.

Ориентациските процентуални вредности кај возрасни се:

Вредностите се ориентациски и зависат од лабораторијата и популацијата. При толкување на резултатите е важно да се земат предвид апсолутните броеви, симптомите и клиничкиот контекст, а не само процентите.

11. Тромбоцити – крвни плочки

Тромбоцитите, или крвните плочки, се мали клеточни фрагменти без јадро што настануваат од цитоплазмата на мегакариоцитите во коскената срцевина. Нивниот нормален број кај возрасни најчесто се движи од околу 150.000 до 450.000/µL. 

Главната функција на тромбоцитите е учеството во хемостазата, односно запирањето на крвавењето. Тие исто така ослободуваат супстанции што влијаат врз воспалението, поправката на крвните садови и заздравувањето на ткивата. Просечниот животен век на тромбоцитите е околу 7–10 дена.

11.1. Создавање на тромбоцити

Создавањето тромбоцити се нарекува тромбопоеза. Во коскената срцевина, мегакариоцитите ја зголемуваат својата ДНК-содржина без вообичаена клеточна делба, а потоа ослободуваат тромбоцити од својата цитоплазма. Главниот хормонски регулатор е тромбопоетинот, кој се создава претежно во црниот дроб, а во помала мера и во други ткива.

11.2. Функции на тромбоцитите

Тромбоцитите:

• Препознаваат оштетен ендотел и се прилепуваат на местото на повредата.
• Се активираат и ја менуваат својата форма.
• Ослободуваат грануларни содржини што поттикнуваат регрутирање и активирање на други тромбоцити.
• Се поврзуваат меѓусебно и формираат примарен тромбоцитен чеп.
• Обезбедуваат површина за реакции на коагулациските фактори.
• Учествуваат во стабилизирањето на коагулумот и во поправката на крвниот сад.

Намалениот број тромбоцити или нарушената тромбоцитна функција може да предизвикаат лесно создавање модринки, петехии и продолжено крвавење. Прекумерната активација на тромбоцитите, пак, може да придонесе за формирање тромби.

12. Хемостаза и коагулација на крвта

Хемостазата е физиолошки процес со кој организмот го запира крвавењето од оштетен крвен сад, а истовремено ја одржува крвта течна во неоштетените крвни садови. Хемостазата се одвива преку тесно координирано дејство на крвните садови, тромбоцитите, коагулациските фактори и системите за ограничување и разградување на коагулумот.

12.1. Прва фаза: вазоконстрикција

По оштетување на крвниот сад, се јавува локална вазоконстрикција, односно стеснување на садот. Ова го намалува протокот на крв и помага да се ограничи загубата на крв. Вазоконстрикцијата се должи на локални нервни и миогени реакции и на дејството на вазоактивни супстанции, меѓу кои тромбоксан А₂ и ендотелин.

12.2. Втора фаза: примарна хемостаза

Кога ендотелот е оштетен, субендотелните структури, особено колагенот, стануваат достапни за тромбоцитите. Прилепувањето на тромбоцитите се олеснува преку von Willebrand-факторот, кој го поврзува изложениот колаген со тромбоцитниот рецептор GPIb. Потоа тромбоцитите се активираат, ја менуваат својата форма и ослободуваат супстанции како АДП, додека создавањето тромбоксан А₂ дополнително ја засилува нивната активација. На крајот, активираните тромбоцити се поврзуваат меѓусебно преку рецепторите GPIIb/IIIa и фибриногенот. Така се создава примарниот тромбоцитен чеп.

12.3. Трета фаза: секундарна хемостаза

Секундарната хемостаза претставува активирање на коагулацискиот систем, при што се создава фибрин што го стабилизира примарниот тромбоцитен чеп.

Коагулацијата традиционално се објаснува преку два патишта:

Екстринзичен пат: започнува со изложување на ткивниот фактор (фактор III) и неговата интеракција со фактор VII.

Интринзичен пат: во лабораторискиот модел вклучува фактори XII, XI, IX и VIII.

Заеднички пат: вклучува активирање на фактор X, создавање тромбин од протромбин и претворање на фибриноген во фибрин.

Во живиот организам, овие патишта не функционираат како целосно одделни системи. Моделот на клеточна коагулација подобро ја објаснува интеракцијата меѓу ткивниот фактор, тромбоцитите и коагулациските фактори.

Тромбинот е централна ензимска молекула во коагулацијата. Тој го претвора растворливиот фибриноген во фибрин. Фактор XIII потоа го вкрстува фибринот и ја зголемува механичката стабилност на коагулумот.

12.4. Четврта фаза: ретракција и фибринолиза

По формирањето, коагулумот може да се контрахира, приближувајќи ги рабовите на раната. Тромбоцитите придонесуваат за оваа ретракција преку нивниот цитоскелет. Кога крвниот сад ќе се обнови, се активира фибринолизата – процес на разградување на фибринскиот коагулум. Плазминогенот се претвора во плазмин, кој ги разградува фибринските нишки. Фибринолизата е регулирана со активатори и инхибитори, со што се спречува неконтролирано разградување на коагулумот.

12.5. Значење на калциумот и витамин К

Калциумот учествува во повеќе реакции на коагулацијата, каде што овозможува интеракција меѓу одредени коагулациски фактори и фосфолипидните површини.

Витаминот К е неопходен за нормална функционална подготовка на факторите II, VII, IX и X, како и на протеините C и S. Недостигот на витамин К или дејството на антагонисти на витамин К може да ја наруши коагулацијата.

13. Крвни групи и системот ABO

Крвните групи се определуваат според присуството или отсуството на специфични антигени на површината на еритроцитите. Најзначајни за трансфузиската медицина се системите ABO и Rh.

Во системот ABO се разликуваат четири главни крвни групи:

Антителата во системот ABO се клинички важни затоа што несоодветната трансфузија може да предизвика аглутинација и комплемент-посредувана хемолиза, што може да биде животозагрозувачко.

13.1. Rh-систем

Најважниот антиген во Rh-системот е антигенот D. Лицата што го имаат овој антиген се Rh-позитивни, а лицата што го немаат се Rh-негативни.За разлика од антителата на системот ABO, анти-D антителата обично се создаваат по имунолошка сензибилизација, на пример по трансфузија или бременост. Rh-некомпатибилноста може да има особено значење во бременоста, кога Rh-негативна мајка може да создаде антитела против Rh-позитивните еритроцити на плодот.

При трансфузија не е доволно да се знае само ABO и Rh-групата. Потребни се соодветни лабораториски проверки, вклучително и тестирање за компатибилност според клиничките протоколи.

14. Крвта и киселинско-базната рамнотежа

Нормалното функционирање на клетките зависи од одржувањето на pH на крвта во тесни граници. Дури и релативно мали промени во концентрацијата на водородните јони можат да влијаат врз активноста на ензимите, структурата на протеините, нервната спроводливост и срцевата функција.

Трите главни механизми за регулација на киселинско-базната рамнотежа се:

• Хемиските пуферски системи.
• Респираторната регулација преку белите дробови.
• Бубрежната регулација преку излачување водородни јони и реапсорпција или создавање бикарбонат.

14.1. Бикарбонатен пуферски систем

Најважниот екстрацелуларен пуферски систем е бикарбонатниот систем:

𝐶𝑂2+𝐻2𝑂⇌𝐻2𝐶𝑂3⇌𝐻++𝐻𝐶𝑂3−CO2​+H2​O⇌H2​CO3​⇌H++HCO3−​

Белите дробови ја регулираат концентрацијата на CO₂ преку вентилацијата, додека бубрезите ја регулираат концентрацијата на бикарбонат и излачувањето киселини.

Ако вентилацијата се зголеми, повеќе CO₂ се издишува и парцијалниот притисок на CO₂ во крвта се намалува. Ако вентилацијата се намали, CO₂ се задржува и може да се зголеми киселоста на крвта.

14.2. Хемоглобински пуфер

Хемоглобинот има важна пуферска улога бидејќи може да врзува водородни јони. Дезоксихемоглобинот е особено значаен во ткивата, каде што се создава CO₂ и каде што треба да се спречи прекумерно намалување на pH.

14.3. Ацидоза и алкалоза

Ацидоза е процес што има тенденција да ја намали pH-вредноста на крвта. Може да биде респираторна, кога примарно се зголемува CO₂, или метаболичка, кога примарно се намалува бикарбонатот или се зголемува киселинскиот товар.

Алкалоза е процес што има тенденција да ја зголеми pH-вредноста. Може да биде респираторна, поради прекумерно намалување на CO₂, или метаболичка, поради зголемување на бикарбонатот или губење водородни јони.

Организмот користи компензациски механизми, но компензацијата не значи секогаш дека основното нарушување е целосно отстрането.

15. Крвта и одржувањето на телесната температура

Крвта е важен преносник на топлина. Таа ја распределува топлината создадена во метаболички активните органи кон другите делови на телото и кожата. При висока температура на околината или при физички напор, кожните крвни садови се шират, што ја зголемува загубата на топлина преку кожата. При студ, кожните крвни садови се стеснуваат, со што се намалува губењето топлина и се зачувува температурата на внатрешните органи. Овие промени се регулираат од автономниот нервен систем и централните механизми за терморегулација, особено во хипоталамусот. За време на физичка активност, крвотокот се прераспределува така што се зголемува снабдувањето на активните скелетни мускули, а воедно се овозможува пренос на создадената топлина кон кожата.

16. Крвта и физичката активност

Физичката активност ја зголемува потребата на мускулите за кислород и хранливи материи. За да се задоволат овие потреби, кардиоваскуларниот и респираторниот систем работат координирано.

При физички напор се случуваат следниве промени:

• Се зголемува срцевата фреквенција и минутниот волумен на срцето.
• Се зголемува протокот на крв низ активните мускули.
• Се подобрува екстракцијата на кислород од крвта во периферните ткива.
• Зголемувањето на температурата, CO₂ и концентрацијата на водородни јони во активните мускули го олеснува ослободувањето кислород од хемоглобинот.
• Се зголемува транспортот на CO₂ кон белите дробови.
• Се активираат механизми за терморегулација.

При подолготрајно изложување на висока надморска височина, намалениот парцијален притисок на кислородот стимулира зголемено создавање еритропоетин и постепено зголемување на еритроцитната маса. Ова е една од причините поради кои се менува транспортниот капацитет на крвта за кислород. Сепак, зголемувањето на еритроцитната маса не е моментално. Потребни се денови до недели за позначајни адаптивни промени, а степенот на адаптација зависи од височината, времетраењето на изложувањето и индивидуалните фактори.

17. Клиничко-физиолошко значење на крвта

Познавањето на физиологијата на крвта помага да се разберат многу клинички состојби што влијаат врз секојдневното функционирање, учењето, моторната активност и рехабилитацијата.

17.1. Анемија

Анемијата е состојба при која концентрацијата на хемоглобинот е пониска од очекуваната за соодветната возраст, пол и физиолошка состојба. Во зависност од причината, може да биде поврзана со недостиг на железо, витамин Б12 или фолати, крвавење, хемолиза, хронични заболувања или нарушено создавање на крвните клетки.

Типични симптоми и знаци се:

• Замор и намалена издржливост.
• Слабост и вртоглавица.
• Бледило на кожата и слузниците.
• Забрзана срцева фреквенција.
• Отежнато дишење при напор, особено при потешка анемија.

Кај деца, анемијата може да влијае врз вниманието, активноста, физичкиот развој и когнитивното функционирање, зависно од нејзината тежина, траење и основната причина.

17.2. Леукопенија и леукоцитоза

Леукопенија е намалување на бројот на леукоцити под референтниот интервал. Може да биде предизвикана од вирусни инфекции, лекови, автоимуни состојби или нарушувања на коскената срцевина. Клиничкото значење зависи особено од тоа кои леукоцити се намалени и колку е изразено намалувањето.

Леукоцитоза е зголемување на бројот на леукоцити. Може да се појави при инфекции, воспаление, физиолошки стрес, употреба на одредени лекови или хематолошки заболувања.

Самата промена во бројот на леукоцитите не е доволна за да се постави дијагноза. Потребни се клинички податоци и други лабораториски наоди.

17.3. Тромбоцитопенија и тромбоцитоза

Тромбоцитопенија е намалување на бројот на тромбоцити. Таа може да го зголеми ризикот од крвавење, особено кога намалувањето е значително или постои дополнително нарушување на тромбоцитната функција.

Тромбоцитоза е зголемување на бројот на тромбоцити. Може да биде реактивна, на пример при воспаление или недостиг на железо, или да се јави поради примарно нарушување на коскената срцевина. Ризикот од тромбоза или крвавење зависи од причината и клиничкиот контекст.

17.4. Хемофилија

Хемофилијата е наследно нарушување на коагулацијата. Хемофилија А е поврзана со недостиг или нарушена функција на фактор VIII, а хемофилија Б со фактор IX. Поради нарушеното создавање фибрин, крвавењето може да биде продолжено и да се јавува во зглобовите, мускулите и другите ткива. Повторуваните крвавења во зглобовите можат да доведат до хронично оштетување и ограничување на движењето, што е особено важно во физикалната медицина и рехабилитацијата.

18. Основни лабораториски показатели на крвта

Комплетната крвна слика е еден од најчесто користените лабораториски тестови. Таа обезбедува информации за еритроцитите, хемоглобинот, хематокритот, леукоцитите и тромбоцитите.

MCV помага во морфолошката класификација на анемиите. Анемиите можат да бидат микроцитни, нормоцитни или макроцитни. MCH и MCHC даваат информации за хемоглобинската содржина и концентрација, додека RDW покажува колку се разликуваат еритроцитите по големина. Други важни тестови се:

Ретикулоцити: покажуваат колку млади еритроцити се ослободуваат од коскената срцевина и помагаат да се процени одговорот на еритропоезата.

Протромбинско време (PT/INR): процена на одредени делови од коагулацискиот систем, особено екстринзичниот и заедничкиот пат.

Активирано парцијално тромбопластинско време (aPTT): процена на интринзичниот и заедничкиот пат во лабораторискиот модел на коагулација.

Фибриноген: концентрација на важен коагулациски протеин.

Феритин: показател за резервите на железо, со напомена дека може да се зголеми при воспаление.

Серумско железо и трансферинска сатурација: помагаат во процената на достапноста на железото.

Крвна размаска: овозможува микроскопска процена на морфологијата на крвните клетки.

Лабораториските резултати мора да се толкуваат во контекст на симптомите, медицинската историја, возраста, лековите и другите испитувања.

19. Интегративно разбирање: како крвта ги поврзува органските системи

Крвта не функционира изолирано. Нејзината работа е тесно поврзана со респираторниот, кардиоваскуларниот, нервниот, ендокриниот и уринарниот систем. Белите дробови овозможуваат навлегување кислород и отстранување CO₂. Срцето ја создава силата што ја придвижува крвта. Крвните садови ја распределуваат кон органите и ткивата. Бубрезите учествуваат во контролата на волуменот на течностите, електролитите, киселинско-базната рамнотежа и продукцијата на еритропоетин. Црниот дроб создава албумини, фибриноген, голем број коагулациски фактори и тромбопоетин. Коскената срцевина ги создава клеточните елементи, а слезината учествува во имунолошката функција и отстранувањето на старите еритроцити.

На пример, при физичка активност, нервниот систем го зголемува срцевиот минутен волумен, белите дробови ја зголемуваат вентилацијата, еритроцитите доставуваат кислород, а локалните промени во мускулите го олеснуваат неговото ослободување од хемоглобинот. Во исто време, крвта го пренесува CO₂ до белите дробови и ја распределува топлината кон кожата. Овој пример покажува дека физиологијата на крвта е суштински дел од интегративната физиологија на човекот.

20. Заклучок

Крвта е динамично течно сврзно ткиво што има централна улога во одржувањето на хомеостазата. Нејзините функции зависат од соработката меѓу плазмата, еритроцитите, леукоцитите и тромбоцитите. Еритроцитите и хемоглобинот овозможуваат транспорт на кислород, леукоцитите учествуваат во имунолошката одбрана, а тромбоцитите и коагулациските фактори го спречуваат прекумерното губење крв. Плазматските протеини, електролитите и пуферските системи ја одржуваат стабилноста на внатрешната средина. Хематопоезата ги обезбедува потребните клеточни елементи, додека нивното регулирано создавање, созревање и отстранување овозможува непрекинато функционирање на циркулаторниот систем.

Разбирањето на овие процеси им помага на студентите да ја поврзат клеточната физиологија со функцијата на органите, физичката издржливост, когнитивното функционирање, имунолошката одбрана и клиничките состојби што можат да влијаат врз квалитетот на животот.

21. Прашања за проверка на знаењето

Изберете по еден одговор за секое прашање, а потоа проверете го резултатот.

1. Кои се двете основни компоненти на крвта?

• Плазма и формени елементи
• Лимфа и интерстицијална течност
• Серум и лимфа

2. Кој хормон главно ја стимулира еритропоезата кај возрасните?

• Инсулин
• Еритропоетин
• Тромбопоетин

3. Кој е главниот протеин за транспорт на кислород во крвта?

• Албумин
• Фибриноген
• Хемоглобин

4. Кои крвни елементи се најдиректно вклучени во формирањето на примарниот хемостатски чеп?

• Тромбоцити
• Еритроцити
• Лимфоцити

5. Кој е главниот катјон на екстрацелуларната течност?

• Калиум
• Натриум
• Магнезиум

6. Што значи поместување на кривата на дисоцијација на оксихемоглобинот надесно?

• Зголемен афинитет за кислород
• Намален афинитет и полесно ослободување на кислород
• Целосно заситување на хемоглобинот

7. Кој протеин се претвора во фибрин при коагулацијата?

• Албумин
• Хемоглобин
• Фибриноген

8. Каде се создаваат крвните клетки кај возрасниот човек?

• Главно во црвената коскена срцевина
• Само во слезината
• Во белите дробови

а