Ангелман синдром

Ангелман синдромот претставува ретко, генетско невроразвојно нарушување кое се карактеризира со тешка интелектуална попреченост, нарушен говор, атаксија, епилепсија и карактеристично однесување со чести насмевки и смеа. Првпат е опишан од педијатарот Harry Angelman во 1965 година.

1. Дефиниција

Ангелман синдромот е геномско импринтирачко нарушување, кое настанува поради губиток на функцијата на мајчиниот алел на генот UBE3A во регијата 15q11–q13 на хромозомот 15.

2. Етиологија и генетика

Главниот ген поврзан со синдромот е: UBE3A ген – кодира протеин (E3 убиквитин лигаза) важен за деградација на протеини во невроните. Механизми на настанување: делеција на мајчиниот хромозом 15 (најчеста, ~70%), патернална унипарентална дисомија (UPD) (~2–5%), импринтинг дефект (~2–4%), мутации во UBE3A (~10%).

Во мозокот, активен е само мајчиниот алел → затоа губитокот на мајчиниот ген е критичен.

3. Епидемиологија

Инциденција: ~1:12.000–20.000 живородени. Подеднакво кај машки и женски. Често недијагностициран во рана возраст.

4. Патофизиологија

Недостатокот на UBE3A доведува до: нарушена синаптичка пластичност, акумулација на протеини во невроните и дисфункција на невронални мрежи. Особено се засегнати хипокампус и церебелум.

5. Клиничка слика

5.1 Ран развој (0–12 месеци). 

Нормален при раѓање. Доцнење во моторен развој, хипотонија.

5.2 Карактеристични симптоми (по 1 година)

Невролошки: тешка интелектуална попреченост, отсуство или минимален говор, атаксија (нестабилно одење), тремор. Однесување: чести насмевки и смеа, хиперактивност, зголемена возбудливост. Епилепсија: напади кај >80% од пациентите. Почеток: 1–3 години.

5.3 Физички карактеристики

Микроцефалија (по 2 година), широка уста, истакнати заби, прогнатизам, хипопигментација (кај делеции).

5.4 Други симптоми

Нарушен сон, сколиоза, гастроинтестинални проблеми.

6. Дијагноза

6.1 Клиничка дијагноза

Се базира на: типичен фенотип, невролошки симптоми, однесување

6.2 Генетска дијагностика

Метилациски тест (прв избор), FISH / MLPA, DNA секвенционирање на UBE3A.

6.3 EEG

Карактеристичен образец (високоамплитудни бавни бранови).

7. Диференцијална дијагноза

• Аутистичен спектар на нарушување
• Rett syndrome
• Prader-Willi syndrome

Особено важно: Prader-Willi синдромот е поврзан со истата регија, но со губиток на татковиот алел.

8. Терапија 

Не постои каузална терапија → третманот е симптоматски.

8.1 Невролошки третман: антиепилептични лекови, следење на EEG.

8.2 Рехабилитација: физикална терапија, окупациона терапија, логопедски третман.

8.3 Однесување и поддршка: бихејвиорална терапија, структурирана средина.

8.4 Други мерки: контрола на сон, ортопедска грижа.

9. Прогноза

Животниот век е приближно нормален. Тешка зависност во текот на животот. Подобрување на моторните способности со возраст.

10. Генетско советување

Ризик варира според механизмот. Делеции → низок ризик за повторување. UBE3A мутации → поголем ризик. Пренатална дијагноза е можна.

11. Заклучок

Ангелман синдромот е комплексно невроразвојно нарушување со карактеристичен клинички фенотип. Раното препознавање, генетската потврда и мултидисциплинарниот третман се клучни за подобрување на функционалниот исход и квалитетот на животот.

Хомоцистинурија

Хомоцистинуријата претставува група на наследни метаболни нарушувања кои се карактеризираат со акумулација на аминокиселината хомоцистеин во крвта и нејзино излачување во урината. Најчеста и клинички најзначајна форма е дефицитот на ензимот цистатионин-β-синтетаза (CBS).

1. Дефиниција и класификација

Хомоцистинуријата е автозомно-рецесивно заболување кое се должи на нарушен метаболизам на метионин и хомоцистеин.

Главни форми:

Класична хомоцистинурија (CBS дефицит)

Дефекти во реметилација: дефицит на метионин синтетаза, дефицит на метилен-тетрахидрофолат редуктаза (MTHFR). Нарушувања поврзани со метаболизмот на витамин Б12.

2. Биохемија и метаболизам

Хомоцистеин е интермедиерен продукт во метаболизмот на метионин. Тој може да оди по два патишта:

2.1 Транссулфурација: Хомоцистеин → цистатионин → цистеин (ензим: CBS, кофактор: витамин Б6).

2.2 Реметилација: Хомоцистеин → метионин (ензими: метионин синтаза, MTHFR; кофактори: витамин Б12 и фолна киселина).

Кај класичната форма: ↓ CBS активност, ↑ хомоцистеин, ↑ метионин.

3. Етиологија и генетика

Ген: CBS (chromosome 21). Наследување: автозомно-рецесивно. Постојат повеќе мутации со различна тежина.

4. Епидемиологија

Инциденција: ~1:200.000–300.000. Почеста во одредени популации (на пр. Ирска, Блискиот Исток).

5. Патофизиологија

Акумулацијата на хомоцистеин доведува до: токсичност врз ендотелот → тромбози, нарушена структура на колаген → слабост на сврзно ткиво, невротоксичност → интелектуална попреченост. Хомоцистеин делува како прооксидант и ја зголемува коагулабилноста на крвта.

6. Клиничка слика

Симптомите најчесто се јавуваат во детството, но може да варираат.

6.1 Офталмолошки: ектопија на леќа (надолу и медијално), миопија, глауком.

6.2 Скелетни: Марфаноиден хабитус, долги екстремитети, остеопороза, сколиоза. Често наликува на Marfan syndrome, но со различна етиологија.

6.3 Невролошки: интелектуална попреченост, конвулзии, психијатриски симптоми.

6.4 Васкуларни: тромбози (артериски и венски), емболии, мозочен удар. Ова е најсериозната компликација и водечка причина за смрт.

7. Дијагноза

7.1 Скрининг: неонатален скрининг (во некои земји).

7.2 Лабораториски наоди: ↑ хомоцистеин во плазма, ↑ метионин (кај CBS дефицит), ↓ цистеин

7.3 Генетско тестирање: потврда на мутации во CBS.

7.4 Други испитувања: офталмолошки преглед, дензитометрија (коскена густина).

8. Диференцијална дијагноза

• Marfan syndrome
• Ehlers-Danlos syndrome
• Други метаболни болести

9. Терапија

Третманот зависи од формата и чувствителноста на витамин Б6.

9.1 Витаминска терапија: Витамин Б6 (пиридоксин), Фолна киселина, Витамин Б12.

9.2 Диететски мерки: ограничување на метионин, специјални диети.

9.3 Бетаин го стимулира реметилациониот пат.

9.4 Антитромботска профилакса: кај ризични пациенти.

10. Прогноза

Рана дијагноза → добра прогноза. Нелекувани пациенти → висок ризик за тромбози и инвалидитет.

11. Генетско советување

25% ризик за потомство. Пренатална дијагноза е можна. Скрининг на браќа/сестри.

12. Заклучок

Хомоцистинуријата е сериозно, но лечливо метаболно заболување ако се дијагностицира рано. Најзначајна клиничка карактеристика е зголемениот ризик за тромбоемболиски компликации, што ја прави оваа болест клучна во диференцијалната дијагноза кај деца со марфаноиден фенотип и невролошки нарушувања.

Menkes болест

1. Дефиниција

Menkes болест е ретко, Х-врзано рецесивно генетско заболување кое се карактеризира со нарушен транспорт и метаболизам на бакар, што доведува до дефицит на бакар во повеќето ткива и сериозни невролошки и системски оштетувања.

2. Етиологија и генетика

Причина: мутации во ATP7A генот. Локација: X-хромозом. Наследување: X-врзано рецесивно.

ATP7A кодира протеин кој е одговорен за транспорт на бакар од цревата во крвта и негова дистрибуција во ткивата.

3. Патофизиологија

Недостатокот на бакар доведува до намалена активност на бакар-зависни ензими:

• Цитохром c оксидаза → нарушена енергетска продукција
• Лизил оксидаза → дефекти во сврзното ткиво
• Допамин β-хидроксилаза → нарушена невротрансмитерска синтеза
• Тирозиназа → хипопигментација

Ова резултира со: невродегенерација, слабост на крвни садови, абнормална коса.

4. Епидемиологија

Инциденција: ~1 на 100.000–250.000 живородени. Претежно кај машки деца. Жените се најчесто носители.

5. Клиничка слика

5.1 Ран развој: нормално при раѓање. Симптоми се јавуваат по 2–3 месеци.

5.2 Невролошки симптоми: хипотонија, тешка психомоторна ретардација, епилептични напади, регресија на развојот.

5.3 Карактеристики на коса: „Kinky hair“ (завиткана, кршлива коса), хипопигментација, лесно се крши.

5.4 Лицеви и физички карактеристики: подуено лице, слаба мускулатура, лабаво сврзно ткиво.

5.5 Васкуларни и системски проблеми: аневризми, кривење на коските, хернии, хипотермија.

6. Дијагноза

6.1 Лабораториски наоди: низок серумски бакар, низок церулоплазмин.

6.2 Генетско тестирање: потврда на мутација во ATP7A генот.

6.3 Невроснимање: церебрална атрофија, субдурални хематоми.

7. Диференцијална дијагноза

• Wilson disease
• Ehlers-Danlos syndrome
• Митохондријални заболувања
• Органски ацидурии (каде навистина има кетоацидурија)

8. Терапија

8.1 Специфична терапија: парентерална администрација на бакар хистидинат. Најдобар ефект ако се започне рано (неонатално).

8.2 Симптоматска терапија: контрола на напади, нутритивна поддршка, физикална терапија.

9. Прогноза:

Тешка форма: смрт до 3 години, подобра прогноза ако терапијата започне рано.

10. Заклучок

Menkes болеста е тешко генетско нарушување на метаболизмот на бакар со рана манифестација и сериозна невролошка прогресија. Раното препознавање и третман се од суштинско значење за подобрување на исходот.

Cockayne синдром

Кокајн синдром (Cockayne синдром) е ретко, автозомно-рецесивно генетско заболување кое се карактеризира со прогресивно нарушување на растот и развојот, невролошка дегенерација, фотосензитивност и предвремено стареење. Синдромот припаѓа на групата на нарушувања поврзани со дефекти во механизмите на поправка на ДНК.

1. Етиологија и генетика

Кокајн синдромот е резултат на мутации во гени кои учествуваат во процесот на репарација на ДНК преку транскрипциски зависен механизам (transcription-coupled nucleotide excision repair – TC-NER). Најчесто засегнати се: ERCC6 (CSB ген) – најчеста форма (~65% од случаите) и ERCC8 (CSA ген) – поретка форма.

Овие гени кодираат протеини кои се вклучени во поправка на оштетувања на ДНК предизвикани од ултравиолетово (UV) зрачење. Поради дефектот, клетките не можат ефикасно да ги поправат оштетувањата, што доведува до клеточна смрт и ткивна дегенерација.

2. Епидемиологија

Инциденција: околу 1 на 200.000–500.000 живородени деца. Се јавува подеднакво кај машки и женски лица. Нема специфична етничка или географска предиспозиција.

3. Клиничка слика

Клиничките карактеристики се прогресивни и варираат во зависност од типот на синдромот.

3.1 Општи карактеристики: интраутерина или постнатална ретардација на раст, ниска телесна тежина и ниска висина, микроцефалија, кахектична (исцрпена) конституција.

3.2 Краниофацијални карактеристики „птичје лице“ (sunken eyes, тенок нос), големи уши, тенка кожа со намалено поткожно масно ткиво.

3.3 Невролошки симптоми: прогресивна интелектуална попреченост, атаксија, спастицитет, периферна невропатија, губиток на слух (сензоневрален).

3.4 Офталмолошки и дерматолошки симптоми: фотосензитивност (силна реакција на UV светлина), пигментна ретинопатија, катаракта, атрофија на оптички нерв.

3.5 Други карактеристики: предвремено стареење, дентални абнормалности, сколиоза и контрактури, намалена способност за потење.

4. Класификација

Се разликуваат неколку типови:

Тип I (класичен): почеток во раното детство, постепена прогресија, средно тешка клиничка слика.

Тип II (тежок, ран почеток): симптоми присутни уште при раѓање, тешка невролошка дегенерација, краток животен век.

Тип III (лесен): подоцнежен почеток, поблага клиничка слика. Комбинација со Xeroderma pigmentosum. Повисок ризик за кожни малигнитети. 

5. Патофизиологија

Основниот дефект е во TC-NER патеката, што доведува до: акумулација на ДНК оштетувања, нарушена транскрипција, зголемена апоптоза, дегенерација на нервното ткиво. Особено се засегнати клетки со висока метаболичка активност (неврони).

6. Дијагноза

6.1 Клиничка дијагноза се базира на карактеристичен фенотип, ретардација на растот, фотосензитивност.

6.2 Лабораториски и генетски тестови: клеточни тестови за ДНК репарација, молекуларна генетика (ERCC6, ERCC8).

6.3 Невроснимање: МНР: церебрална атрофија, калцификации во базалните ганглии, демиелинизација.

7. Диференцијална дијагноза

• Xeroderma pigmentosum
• Trichothiodystrophy
• Progeria
• Митохондријални заболувања

8. Терапија 

Не постои каузална терапија. Третманот е симптоматски и мултидисциплинарен:

8.1 Медицинска грижа: физикална терапија, антиепилептична терапија (ако има напади), нутритивна поддршка:

8.2 Заштита од UV зрачење: избегнување сонце, заштитна облека, креми со висок SPF.

8.3 Поддршка: специјална едукација, аудиолошка и офталмолошка грижа.

9. Прогноза

Прогнозата зависи од типот:

• Тип II: смрт во рано детство
• Тип I: преживување до адолесценција или рана зрелост
• Тип III: подолг животен век

Најчести причини за смрт се: инфекции и невролошка дегенерација.

10. Генетско советување

Автозомно-рецесивно наследување. 25% ризик за повторување во следна бременост. Пренатална дијагноза е можна.

11. Заклучок

Кокајн синдромот претставува комплексно мултисистемско заболување со сериозни невролошки и развојни последици. Раната дијагноза, мултидисциплинарниот пристап и генетското советување се клучни за подобрување на квалитетот на животот и поддршка на семејствата.

Манозидоза

Манозидозите претставуваат ретки наследни лизозомски заболувања на складирање (lysosomal storage disorders), кои настануваат поради дефицит на ензими вклучени во разградбата на гликопротеини богати со маноза. Овие нарушувања доведуваат до акумулација на неразградени супстрати во клетките и мултисистемско оштетување.

Постојат две главни форми:

• α-манозидоза (алфа-манозидоза)
• β-манозидоза (бета-манозидоза)

1. Дефиниција

Манозидозите се автозомно рецесивни метаболички болести кои се карактеризираат со: дефект во лизозомски ензими, акумулација на олигосахариди во ткивата, прогресивно невролошко и системско зафаќање.

2. Епидемиологија

Многу ретки заболувања: α-манозидоза: ~1:500.000 – 1:1.000.000, β-манозидоза: исклучително ретка. Подеднакво кај двата пола.

3. Генетика и ензимски дефект 

α-манозидоза: Ген: MAN2B1, Ензим: α-манозидаза

β-манозидоза: Ген: MANBA, Ензим: β-манозидаза

Автосомно рецесивно наследување. Двајцата родители се носители, 25% ризик за заболено дете.

4. Патогенеза

Манозидозите спаѓаат во: Лизозомски болести на складирање. Недостатокот на ензими доведува до: акумулација на олигосахариди во лизозомите, клеточна дисфункција, прогресивно оштетување на органи.

5. Клиничка слика

α-манозидоза има варијабилна тежина (лесна, умерена, тешка форма).

1. Невролошки и когнитивни карактеристики: интелектуална попреченост, задоцнет развој, прогресивна когнитивна деградација.

2. Скелетни промени: дисостоза мултиплекс, деформитети на коски.

3. Лице и фенотип: груби фацијални карактеристики, макроглосија.

4. Имунолошки нарушувања: чести инфекции (особено респираторни), имунодефициенција.

5. Слух: сензоневрална или кондуктивна глувост

6. Други симптоми: хепатоспленомегалија, атаксија, миопатија

β-манозидоза

Поблага и варијабилна, интелектуална попреченост, говорни нарушувања, повремени невролошки симптоми.

6. Дијагноза

1. Лабораториски тестови: намалена активност на ензим, акумулација на олигосахариди во урина

2. Генетско тестирање: потврда на мутација.

3. Дополнителни испитувања: МНР (невролошки промени), аудиолошка процена.

7. Диференцијална дијагноза

• Други лизозомски болести со акумулирање
• Мукополисахаридози
• Tay-Sachs disease

8. Третман

1. Ензимска супституциона терапија: достапна за α-манозидоза (во некои земји)

2. Трансплантација на коскена срцевина: може да ја забави прогресијата

3. Симптоматски третман: третман на инфекции, физикална терапија, логопедска поддршка.

9. Прогноза

Варијабилна: тешките форми → прогресивна инвалидност, поблагите форми → подолг животен век.

10. Генетско советување

25% ризик за потомство, пренатална дијагностика, тестирање на носители.

11. Заклучок

Манозидозите се ретки, но сериозни метаболички заболувања кои доведуваат до прогресивно мултисистемско оштетување. Раната дијагноза и современите терапевтски пристапи, особено ензимската терапија, значително придонесуваат за подобрување на исходот и квалитетот на живот.

Marfan синдром

Марфан синдромот е наследно заболување на сврзното ткиво кое примарно ги зафаќа кардиоваскуларниот, скелетниот и очниот систем. Се карактеризира со прогресивни структурни абнормалности, особено на аортата, што го прави потенцијално животозагрозувачко ако не се дијагностицира и следи навремено.

1. Дефиниција

Марфан синдромот е автозомно доминантно генетско заболување предизвикано од мутации во генот за фибрилин-1, што доведува до нарушена структура и функција на сврзното ткиво.

2. Епидемиологија

Преваленција: ~1 на 5.000 лица. Подеднакво кај двата пола. Се јавува во сите етнички групи. Околу 25% од случаите се резултат на нови (de novo) мутации.

3. Генетика и молекуларна основа

Главен ген: FBN1 (fibrillin-1 ген). Автосомно доминантно наследување со 50% ризик за пренос на потомство. Висока пенетрантност и варијабилна експресивност.

4. Патогенеза

Фибрилин-1 е клучен протеин во еластичните влакна на сврзното ткиво, структурната стабилност на аортата и лигаментите. Мутацијата доведува до слабост на сврзното ткиво, дисрегулација на TGF-β сигнализација.

Резултат се: дилатација на аорта, скелетни деформитети, очни абнормалности.

5. Клиничка слика

Марфан синдромот има мултисистемска презентација.

1. Кардиоваскуларен систем: дилатација на аортен корен, аортна аневризма, ризик од дисекција, пролапс на митрална валвула. Најсериозна компликација: аортна дисекција.

2. Скелетен систем: висок раст (долги екстремитети), арахнодактилија (долги, тенки прсти), pectus excavatum или pectus carinatum, сколиоза, хипермобилност.

3. Очен систем: Ectopia lentis (дислокација на леќа), миопија, ризик од ретинална аблација.

4. Други карактеристики: стрии на кожа, пневмоторакс, дурален ектазија.

6. Дијагноза

Дијагнозата се поставува според:

Ghent критериуми, аортна дилатација, ectopia lentis, генетско тестирање (FBN1), системски скор.

Дијагностички испитувања

• ехокардиографија
• МНР/КТ на аорта
• офталмолошки преглед

7. Диференцијална дијагноза

• Loeys-Dietz syndrome
• Ehlers-Danlos syndrome
• хомоцистинурија

8. Третман

Третманот е насочен кон превенција на компликации.

1. Медикаментозен третман: бета-блокатори, антагонисти на ангиотензин рецептори

2. Хируршки третман: операција на аорта (при дилатација), валвуларна хирургија.

3. Следење: редовни кардиолошки контроли, офталмолошки прегледи. ортопедски мониторинг.

4. Начин на живот: избегнување на интензивни физички активности, контрола на крвен притисок.

9. Компликации

• аортна дисекција (животозагрозувачка)
• срцева инсуфициенција
• губење на вид

10. Прогноза

Значително подобрена со современ третман, животниот век може да биде близок до нормалниот со соодветно следење.

11. Генетско советување

50% ризик за потомство, пренатална дијагностика, тестирање на членови на семејството.

12. Заклучок

Марфан синдромот е сериозно, наследно заболување на сврзното ткиво. Раната дијагноза, редовното следење и навремената интервенција се клучни за: превенција на кардиоваскуларни компликации, зачувување на квалитетот на живот и продолжување на животниот век.

Полигенски тип на интелектуална попреченост

Полигенскиот тип на интелектуална попреченост претставува форма на когнитивно нарушување која не е резултат на една единствена генска мутација или хромозомска абнормалност, туку произлегува од кумулативното дејство на повеќе гени во интеракција со фактори од средината. Овој тип најчесто се среќава кај лица со лесна интелектуална попреченост и се смета за дел од спектарот на нормална варијација на интелигенцијата.

1. Дефиниција

Полигенската интелектуална попреченост се дефинира како:

• намалена интелектуална функција (IQ < 70–75)
• нарушено адаптивно функционирање
• без идентификувана моногенска, хромозомска или јасна органска причина

Оваа состојба е резултат на комплексна генетска архитектура и средински влијанија.

2. Генетска основа

Полигенското наследување подразбира:

• вклучување на голем број гени, секој со мал ефект
• адитивен ефект на гените врз интелигенцијата
• континуирана дистрибуција на когнитивните способности во популацијата

Генетски карактеристики:

• нема јасен Менделов модел на наследување
• семејна агрегација (интелектуалното ниво често е слично во семејството)
• висок степен на наследност (heritability)

Улога на срединските фактори

Полигенската интелектуална попреченост е резултат на ген–средина интеракција.

Клучни фактори:

Пренатални: малнутриција, изложеност на токсини, инфекции.

Перинатални: хипоксија, предвремено раѓање.

Постнатални: сиромашна стимулација, социоекономски фактори, недоволна едукација

3. Патогенеза

Основниот механизам вклучува суптилни варијации во гените поврзани со: невронална миграција, синаптичка пластичност и когнитивни функции.

Резултат е: намалена ефикасност на невронските мрежи, намален когнитивен капацитет.

4. Клиничка слика

1. Когнитивни карактеристики: лесна интелектуална попреченост, IQ обично 50–70, тешкотии во учење.

2. Адаптивно функционирање тешкотии во: академски вештини, социјални интеракции, самостојност

3. Физички карактеристики: обично без дисморфии, нема специфични синдромски знаци.

5. Дијагноза

Дијагнозата е исклучувачка.

1. Клиничка процена: психолошко тестирање, процена на адаптивно функционирање. 

2. Исклучување на други причини: Даун синдром, Фрагилен X синдром, метаболички и невролошки заболувања.

3. Социјална и развојна анамнеза: семејна историја, услови на растење.

6. Диференцијална дијагноза

Специфични генетски синдроми: Аутистичен спектар на нарушување, Специфични нарушувања во учењето.

7. Третман и интервенции

Нема специфичен медицински третман → пристапот е образовен и социјален.

1. Рана интервенција: когнитивна стимулација, логопедска терапија.

2. Образование: индивидуализирани образовни програми, инклузивно образование.

3. Социјална поддршка: семејна поддршка, заеднички програми.

4. Психолошка поддршка: развој на социјални вештини, справување со емоционални проблеми.

8. Прогноза

Обично стабилна состојба, можност за функционална независност, значително подобрување со соодветна поддршка.

9. Генетско советување

Нема прецизен ризик како кај моногенски болести, постои зголемен ризик во семејства, важно е објаснување на мултифакторската природа.

10. Заклучок

Полигенскиот тип на интелектуална попреченост претставува најчеста форма на лесна интелектуална попреченост и е резултат на комплексна интеракција помеѓу генетските фактори и средината. Разбирањето на оваа интеракција е клучно за рана идентификација, соодветна интервенција и подобрување на функционалниот исход.

Фрагилен X синдром

Фрагилниот X синдром претставува најчеста наследна причина за интелектуална попреченост и водечка моногенска причина за нарушувања од аутистичниот спектар. Се карактеризира со когнитивни, бихејвиорални и физички карактеристики, со варијабилна клиничка експресија, особено помеѓу машки и женски лица.

1. Дефиниција

Фрагилниот X синдром е X-врзано генетско нарушување предизвикано од мутација во генот FMR1 (Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1), што доведува до намалена или отсутна продукција на FMRP протеинот, клучен за нормален развој на мозокот.

2. Епидемиологија

Преваленција: Машки: ~1 на 4.000, Женски: ~1 на 6.000–8.000. Почесто и потешко кај машки лица. Жените имаат поблага клиничка слика поради втор X хромозом.

3. Генетика и молекуларна основа

Фрагилниот X синдром е резултат на експанзија на CGG триплет повтори во FMR1 генот.

Категории: Нормален алел: <45 повторувања, Премутација: 55–200 повторувања, Целосна мутација: >200 повторувања.

Кај целосна мутација: се јавува метилација на генот, се исклучува експресијата на FMR1, нема продукција на FMRP. X-врзано наследување со пренос преку мајката. Машките се потешко засегнати. Жените може да бидат носители или благо засегнати

4. Патогенеза

Недостатокот на FMRP доведува до:

• нарушена синаптичка пластичност
• абнормален развој на невроните
• дисрегулација на протеинска синтеза во мозокот.

Резултат се когнитивни и бихејвиорални нарушувања.

5. Клиничка слика

1. Когнитивни карактеристики

Интелектуална попреченост (лесна до тешка), Тешкотии во учење, Проблеми со внимание.

2. Бихејвиорални карактеристики 

Симптоми на аутизам, Социјална анксиозност, Хиперактивност, Стереотипии (мавтање со рацете, избегнување контакт со очи)

3. Физички карактеристики

(поизразени по пубертет): долго лице, големи уши, макроорхидизам (кај машки), хипермобилност на зглобови

4. Невролошки и други карактеристики

Напади (епилепсија), Хипотонија, Нарушувања на спиењето, Премутација поврзани состојби

Лицата со премутација може да развијат:

• Синдром на тремор/атаксија поврзан со фрагилен Х
• Примарна оваријална инсуфициенција поврзана со фрагилен Х

6. Дијагноза

1. Клиничка процена: развојни доцнења, бихејвиорални карактеристики

2. Генетско тестирање: PCR и Southern blot, детекција на CGG експанзија

3. Пренатална дијагноза: амниоцентеза, хорионска биопсија.

7. Диференцијална дијагноза

• Аутистичен спектар на нарушување
• Даун синдром
• Други генетски синдроми со интелектуална попреченост

8. Третман

Нема каузален лек → третманот е симптоматски.

1. Образовни и бихејвиорални интервенции

рана интервенција, специјална едукација, бихејвиорална терапија

2. Медикаментозен третман

• за ADHD
• за анксиозност
• за агресија

3. Поддршка на семејството

Психосоцијална поддршка, едукација.

9. Прогноза

Варијабилна, зависна од степенот на зафатеност, рана интервенција → подобри исходи.

10. Генетско советување

Клучно за идентификација на носители, процена на ризик, планирање на семејство.

11. Заклучок

Фрагилниот X синдром е комплексно X-врзано генетско нарушување со значајно влијание врз когнитивниот и бихејвиоралниот развој. Раната дијагноза, мултидисциплинарниот пристап и генетското советување се од суштинско значење за оптимално управување и подобрување на квалитетот на живот.

Usher синдром

Usher синдромот претставува најчеста причина за комбинирано наследно оштетување на слухот и видот, карактеризирано со конгенитална или рано започната сензоневрална глувост и прогресивна ретинална дегенерација (ретинитис пигментоза). Станува збор за автозомно рецесивно, генетски хетерогено заболување, кое значително влијае на комуникацијата, мобилноста и квалитетот на живот.

1. Дефиниција

Usher синдромот се дефинира како комбинирано нарушување на слухот и видот, каде слухот е нарушен од раѓање или рано детство (сензоневрална глувост), видот се губи прогресивно поради Retinitis pigmentosa. Може да постои и нарушување на вестибуларната функција.

2. Епидемиологија

Преваленција: ~1:25.000 до 1:40.000. Одговорен за околу 50% од случаите на глувослепи. Чест кај сите етнички групи.

3. Етиологија и генетика

Usher синдромот е генетски хетероген со повеќе подтипови и гени. Главни гени: MYO7A (Usher тип 1), CDH23, PCDH15, USH2A (најчест кај тип 2), CLRN1 (тип 3).

Начин на наследувањето е автозомно рецесивно наследување.

4. Класификација

Тип 1 (USH1) е најтежок облик: конгенитална тешка/длабока глувост, вестибуларна дисфункција, рано започната ретинитис пигментоза (детство).

Тип 2 (USH2) е најчест облик: умерена до тешка глувост, нормална вестибуларна функција, подоцнежен почеток на ретинитис пигментоза (адолесценција).

Тип 3 (USH3) е прогресивна глувост, варијабилна вестибуларна функција, варијабилен почеток на ретинална дегенерација.

5. Патогенеза

Usher синдромот припаѓа на групата цилиопатии и протеински комплекси на сензорните клетки.

Механизам: дефект во протеини важни за фоторецептори во ретината, влакнести клетки во кохлеата.

6. Последици: дегенерација на фоторецептори → слепило, дисфункција на кохлеарни влакна → глувост, нарушена сензорна трансдукција.

7. Клиничка слика

1. Слух (слуховен систем): конгенитална или рана сензоневрална глувост, отсуство на нормален говорен развој (особено тип 1), потреба од кохлеарни импланти

2. Вид (очни симптоми): поради ретинитис пигментоза има ноќно слепило (никталопија), стеснување на визуелното поле, тунелски вид и прогресивно губење на централниот вид

3. Вестибуларни симптоми: (особено тип 1) задоцнет моторен развој, проблеми со рамнотежа, нестабилно одење.

8. Дијагноза

1. Аудиолошка процена: аудиометрија, ABR (auditory brainstem response).

2. Офталмолошка процена: фундоскопија, ERG (намалена ретинална функција), OCT.

3. Вестибуларна процена: калоричен тест, постурографија

4. Генетско тестирање: панели за Usher гени, WES.

9. Диференцијална дијагноза

• Retinitis pigmentosa (без глувост)
• Bardet-Biedl syndrome
• конгенитална глувост без ретинална болест

10. Третман

Нема каузален лек, но постојат ефективни интервенции:

1. Рехабилитација на слухот: слушни апарати (тип 2 и 3), кохлеарни импланти (тип 1).

2. Визуелна рехабилитација: помагала за слабовидни, адаптација на средина, тренинг за ориентација и мобилност.

3. Генетски и експериментални терапии: генска терапија (во клинички студии), клеточни терапии.

4. Психосоцијална поддршка: логопедска терапија, образовна интеграција, поддршка за семејството.

11. Прогноза

Прогресивна состојба варира според типот. Тип 1: најтежок, тип 2: побавна прогресија, тип 3: варијабилен тек.

12. Генетско советување

Клучно за семејствата: 25% ризик за секое дете кај носители, пренатална и предимплантациона дијагностика, рано откривање кај браќа и сестри.

13. Заклучок

Usher синдромот е најчеста генетска причина за комбинирано глувослепило и претставува значајно мултисистемско заболување. Раната дијагноза, аудиолошката и офталмолошката рехабилитација, како и генетското советување се клучни за: подобрување на комуникацијата, зачувување на автономијата и подобрување на квалитетот на живот.

Bardet–Biedl синдром (BBS)

Bardet–Biedl синдромот е ретко, мултисистемско, генетско заболување од групата на цилиопатии, кое се карактеризира со комбинација на ретинална дистрофија, дебелина, полидактилија, бубрежни аномалии и когнитивни/развојни нарушувања. Се смета за една од најважните синдромски причини за наследно слепило и системска инвалидност.

1. Дефиниција

BBS е автозомно рецесивно заболување предизвикано од дефекти во протеини поврзани со функцијата на примарните цилии, кои се клучни за клеточна сигнализација, развој и ткивна хомеостаза.

2. Епидемиологија

Преваленција: ~1:100.000 до 1:160.000. Почест во популации со консангвинитет. Ретка, но клинички препознатлива состојба.

3. Етиологија и генетика

BBS е генетски хетерогена болест. Главни гени: BBS1 (најчест), BBS2, BBS4, BBS10, BBS12.

Начин на наследувањето е автозомно рецесивно наследување.

BBS спаѓа во групата цилиопатии, каде што нарушената функција на примарните цилии доведува до: дефекти во сигнални патишта, нарушен ембрионален развој, мултисистемско зафаќање.

4. Патогенеза

Дефектите во BBS протеините доведуваат до нарушен транспорт во примарните цилии, абнормална сигнализација (Hedgehog, Wnt), нарушен развој на: ретина, бубрези, мозок, екстремитети.

5. Клиничка слика

BBS има широк спектар на клинички манифестации.

1. Окуларни манифестации: Retinitis pigmentosa ноќно слепило, прогресивна загуба на периферниот вид, тунелски вид, слепило во адолесценција или рана зрелост.

2. Дебелина (обезност): започнува во рано детство, често тешка и резистентна на диета поврзана со хипоталамичка дисрегулација.

3. Полидактилија: постаксијална (најчесто), присутна при раѓање, често на раце и/или нозе.

4. Бубрежни абнормалности: структурни малформации, нефункционални цисти, прогресивна бубрежна инсуфициенција. Ова е главна причина за морбидитет и морталитет.

5. Когнитивни и развојни нарушувања: лесна до умерена интелектуална попреченост, задоцнет говор, проблеми со учење и внимание.

6. Генитоуринарни и ендокрини нарушувања хипогонадизам кај мажи, хормонални дисбаланси, инфертилитет.

6. Дијагноза

Дијагнозата е клиничка и генетска.

Клинички критериуми: се комбинација од: ретинална дистрофија, полидактилија, дебелина, бубрежни абнормалности.

Офталмолошки тестови: фундоскопија, OCT, ERG (намалена ретинална функција).

Генетско тестирање: BBS ген панели, WES (whole exome sequencing).

7. Диференцијална дијагноза

• Alström syndrome
• Usher syndrome
• Други цилиопатии

8. Третман

Нема каузален лек → третманот е симптоматски и мултидисциплинарен.

1. Офталмолошка грижа: визуелни помагала, рехабилитација за слабовидни, следење на прогресија.

2. Контрола на дебелина: диета, физичка активност, ендокринолошки пристап.

3. Бубрежна функција: редовен нефролошки мониторинг, третман на бубрежна инсуфициенција, дијализа/трансплантација (во напредни случаи).

4. Хирургија: корекција на полидактилија.

5.Образовна и психосоцијална поддршка: специјална едукација, логопедска терапија, психолошка поддршка.

9. Прогноза

Прогресивна болест со варијабилна тежина. Главни фактори: бубрежна функција, степен на ретинална дегенерација.

10. Генетско советување

Автозомно рецесивно наследување со 25% ризик за секое дете. Важно кај фамилии со консангвинитет, можност за пренатална дијагностика.

11. Заклучок

Bardet–Biedl синдромот е комплексно мултисистемско генетско заболување од групата на цилиопатии, со значајно влијание врз видот, метаболизмот, бубрежната функција и невроразвојот. Раната дијагноза и мултидисциплинарниот пристап се клучни за: забавување на прогресијата, подобрување на квалитетот на живот и превенција на бубрежна инсуфициенција.