Регулација на клеточниот циклус

Регулацијата на клеточниот циклус претставува строго контролиран молекуларен систем кој обезбедува клетката да се дели само кога условите се соодветни и кога генетскиот материјал е правилно реплициран. Главните регулатори на овој процес се:

• циклини
• циклин-зависни кинази (CDK – Cyclin Dependent Kinases)
• контролни точки (checkpoints)
• тумор-супресорни протеини
• системи за поправка на ДНК

Целта на овој систем е да се одржи геномската стабилност и да се спречи појава на малигни трансформации.

 

1. Циклини

Циклините се регулаторни протеини чија концентрација циклично се менува за време на клеточниот циклус. Тие сами по себе немаат ензимска активност, но кога ќе се врзат со циклин-зависни кинази (CDK) го активираат нивното фосфорилирачко дејство.

Главната функција на циклините е активација на CDK ензимите кои фосфорилираат различни протеини и го туркаат клеточниот циклус напред.

Главни групи циклини

Циклин D е активен во G1 фазата

Главни функции:

• реагира на екстрацелуларни сигнали за раст
• активира CDK4 и CDK6
• доведува до фосфорилација на ретинобластомниот протеин (Rb)

Со ова започнува преминот од G1 кон S фаза.

Циклин E е активен во крајот на G1 фазата

Се врзува со CDK2

Функции:

• финално ја активира транзицијата G1 → S
• овозможува почеток на репликација на ДНК

Циклин A е активен во S фаза, G2 фаза

Комплекси:

• Cyclin A – CDK2 (S фаза)
• Cyclin A – CDK1 (G2 фаза)

Функции:

• контрола на репликација на ДНК
• спречување повторна репликација на истата ДНК

Циклин B

Активен во G2/M транзиција

Комплекс:

Cyclin B – CDK1

Овој комплекс е познат како:

MPF (Maturation Promoting Factor)

Функции: иницира митоза

стимулира кондензација на хромозоми и распаѓање на нуклеарната мембрана, формирање митотско вретено

2. Циклин-зависни кинази (CDK)

CDK се серин-треонин кинази кои ја регулираат прогресијата на клеточниот циклус преку фосфорилација на целни протеини.

Без циклин тие се неактивни.

Главни CDK во клеточниот циклус

CDK4 Cyclin D G1

CDK6 Cyclin D G1

CDK2 Cyclin E G1/S

CDK2 Cyclin A S

CDK1 Cyclin A G2

CDK1 Cyclin B M

Инхибитори на CDK

Постојат два главни типа:

INK4 фамилија

p16

p15

p18

p19

Инхибираат:

CDK4 и CDK6

CIP/KIP фамилија

p21

p27

p57

Тие можат да инхибираат повеќе CDK комплекси.

Особено важен е: p21, кој се активира од p53 при оштетување на ДНК.

3. Контролни точки на клеточниот циклус

Контролните точки се механизми за проверка кои осигуруваат дека клетката може безбедно да продолжи во следната фаза.

Главни контролни точки:

1. G1/S контролна точка 

Најважната контролна точка.

Клетката проверува:

дали има доволно хранливи материи

дали има растечки сигнали

дали ДНК е оштетена

Клучни молекули:

p53

Rb

E2F

Ако ДНК е оштетена:

p53 → активира p21 → инхибира CDK → клетката не влегува во S фаза.

2. G2/M контролна точка

Клетката проверува:

дали ДНК е целосно реплицирана

дали постои оштетување на ДНК

Главни протеини:

• ATM
• ATR
• Chk1
• Chk2

Овие протеини го блокираат Cyclin B – CDK1 комплексот ако има проблем.

3. Метафазна контролна точка 

Се случува во митоза. Клетката проверува: дали сите хромозоми се правилно прикачени на митотското вретено

Главни протеини: MAD, BUB

Ако има грешка → анафазата се блокира.

4. Тумор супресорни протеини

Неколку протеини играат клучна улога во контрола на клеточниот циклус.

p53 познат како “guardian of the genome”.

Функции:

• детектира оштетување на ДНК
• активира p21
• стопира клеточниот циклус
• иницира апоптоза

Rb (Retinoblastoma protein)

Rb е клучен регулатор на G1/S транзицијата.

Во нормална состојба:

Rb го инхибира транскрипциониот фактор E2F.

Кога Cyclin D – CDK4 го фосфорилира Rb: Rb → се инактива → E2F се ослободува → започнува репликација на ДНК.

5. Нарушување на клеточниот циклус – пример: Ретинобластом

Ретинобластомот е малиген тумор на ретината кај деца. Поврзан е со мутација во:

RB1 генот

Овој ген кодира:

ретинобластомен протеин (pRb).

Нормална функција на pRb

pRb:

го врзува E2F

спречува транскрипција на S-фазни гени

Со тоа: клетката не може да влезе во S фаза кога RB1 е мутиран.

Ако Rb е нефункционален: E2F е постојано активен, клетките неконтролирано влегуваат во S фаза, се создава неконтролирана клеточна пролиферација.

Ова води до:

• тумор на ретината (ретинобластом).
• Knudson two-hit hypothesis

За развој на ретинобластом потребни се:

две мутации

прва мутација – наследна или соматска

втора мутација – соматска

Кај наследната форма:

едната мутација е присутна во сите клетки

потребна е само уште една мутација

Затоа:

болеста се јавува рано

често е билатерална

Заклучок

Регулацијата на клеточниот циклус е комплексен молекуларен систем кој ги вклучува:

• циклини
• циклин-зависни кинази
• CDK инхибитори
• контролни точки
• тумор-супресорни протеини

Нарушувањето на овие механизми може да доведе до неконтролирана клеточна пролиферација и канцер, како што е случајот со ретинобластомот.

Митоза

Митозата е процес на клеточна делба при кој една соматска (телесна) клетка се дели и создава две генетски идентични ќеркини клетки. Овој процес е основен механизам за:

• раст на организмот
• обновување на ткивата
• замена на оштетени или мртви клетки
• одржување на генетската стабилност

Во митозата бројот на хромозоми останува ист. Ако почетната клетка има 2n хромозоми, и двете нови клетки ќе имаат 2n хромозоми.

 
1. Клеточен циклус 
Митозата е само еден дел од поширокиот клеточен циклус, кој се состои од две главни фази:

 
1.1. Интерфаза
Ова е периодот кога клетката се подготвува за делба. Се дели на три подфази:

• G1 фаза: клетката расте, синтетизира протеини и создава органели.

• S фаза: се врши репликација на ДНК, секој хромозом се удвојува и се формираат две сестрински хроматиди

• G2 фаза: последна подготовка за митоза, проверка на ДНК, синтеза на протеини потребни за делбата.

2. Главни фази на митозата
Митозата се дели на четири главни фази:

• Профаза
• Метафаза
• Анафаза
• Телофаза

По нив следи цитокинеза.

 
3. Профаза 
Во оваа фаза започнува вистинската делба на јадрото.
Главни настани:

• Кондензација на хромозомите
• хроматинот се згуснува
• стануваат видливи хромозоми
• Формација на сестрински хроматиди
• секој хромозом има две идентични хроматиди
• поврзани со центромера
• Движење на центрозомите
• центрозомите се движат кон спротивните полови
• Формирање на митотско вретено
• микротубули од цитоскелетот
• ја контролираат поделбата

 4. Прометафаза (понекогаш се издвојува како посебна фаза)
Во оваа фаза се случуваат многу важни процеси.
Главни настани:

• распаѓање на јадрената мембрана
• микротубулите се прикачуваат на кинетохорите
• хромозомите почнуваат да се движат
• Кинетохор е протеинска структура на центромерата која служи за прикачување на микротубулите.

 5. Метафаза 
Ова е најкарактеристичната фаза на митозата.
Главни карактеристики:

• хромозомите се наредени во метафазна плоча
• се наоѓаат во екваторијалната рамнина на клетката
• сите хромозоми се поврзани со микротубули од двата пола

Ова е и контролна точка на митозата (mitotic checkpoint).
Клетката проверува дали сите хромозоми се правилно прикачени.

 
6. Анафаза 
Ова е најкратката, но многу динамична фаза.
Главни настани:

• Разделување на сестринските хроматиди
• Ензимот сепараза ги разградува протеините што ги држат хроматидите.
• Миграција кон половите
• хроматидите се движат кон спротивните полови
• стануваат самостојни хромозоми
• Издолжување на клетката
• Микротубулите ја издолжуваат клетката.

7. Телофаза 
Ова е завршната фаза на митозата.
Главни процеси:

• хромозомите се декондензираат
• се формира нова јадрена мембрана
• се создава нуклеолус
• митотското вретено се распаѓа

Во оваа фаза веќе постојат две јадра.

 
8. Цитокинеза
Ова не е дел од митозата, но се случува веднаш по неа.
Кај животинските клетки

• се создава контрактилен прстен од актин
• се формира cleavage furrow
• цитоплазмата се дели

Кај растителните клетки:

• се формира cell plate
• од неа се создава нов клеточен ѕид

9. Резултат на митозата
На крајот се добиваат 2 ќеркини клетки
Карактеристики:

• генетски идентични
• ист број хромозоми
• ист генетски материјал

10. Биолошко значење на митозата
Митозата има огромно значење за организмот:
Раст: зголемување на бројот на клетки.
Регенерација: обнова на оштетени ткива.
Одржување на генетска стабилност: сите клетки добиваат идентична ДНК.
Бесполово размножување: кај некои организми (на пример амеби).

 
11. Регулација на митозата
Митозата е строго контролирана од:

• циклини
• циклин-зависни кинази (CDK)
• контролни точки на клеточниот циклус

Ако оваа контрола се наруши → може да се развие канцер.

AI училница по Хумана генетика

Почитувани студенти,

Како и за минатиот предмет така и за Хумана генетика, минатата година ви подготвив АИ асистент за Хумана генетика. Кликнете на линкот и користете ја оваа алатка како дополнителен ресурс за учење по предметот. Секоја ваша забелешка ќе биде добредојдена. Само треба да сакате да ја користите алатката.

Среќно,

Предметен наставник

Осврт кон 3. Меѓународен конгрес по болничка психијатрија во Белград

Почитувани колешки и колеги,

Чувствувам потреба да дадам кус осврт на неодамна одржаниот 3. Меѓународен конгрес по болничка психијатрија, а по повод 165 годишнината од постоењето на Клиниката за психијатриски болести „Д-р Лаза Лазаревиќ“ од Белград. Станува збор за значаен јубилеј кој сведочи за долгогодишната традиција на работа, научно творештво и посветеност кон психијатриската грижа и заштита на пациентите со психијатриски заболувања.

На самиот почеток би сакал да дадам краток осврт на околностите поврзани со моето учество на овој настан. Минатото лето, во август, додека бев на одмор, добив порака преку LinkedIn од колешката д-р Лилјана Симиќ, вработена во оваа установа, со прашање дали би сакал да бидам еден од поканетите предавачи на конгресот. И покрај летниот период и одморите, без двоумење веднаш ја прифатив оваа срдечна покана. Иако лично не се познававме, во претходните години имавме разменето неколку професионални пораки наплатформата LinkedIn. Во оваа пригода сакам јавно да ѝ се заблагодарам за поканата и за нејзината љубезност и поддршка за време на конгресот. Ми претставуваше особена чест да бидам поканет предавач и член на научниот одбор на овој значаен научен собир.

Конгресот се одржа од 3 до 4 март 2026 година во хотел Мона Плаза во Белград, релативно нов и модерен хотел со 4 ѕвездички, отворен во 2019 година, со одлични капшацитети за сместување и храна. Посебно треба да се спомене дека на отворањето салата за состаноци без проблем собра преку 220 учесници, а фасцинираше примената на 5 видеобим проектори. Како гости од странство имаше пет врвни предавачи, а за тоа може да се уверите овде доколку ја погледнете програмата. Посебно би сакал да истакнам дека успеав да издејствувам нашата татковина во програмата да биде наведена со вековното име Македонија, иако првично беше употребено поинакво именување. Благодарен сум на организаторите што со разбирање ги прифатија моите забелешки и ја направија потребната корекција.

Мојата презентација беше на крајот на првиот ден со почеток од 17:50 часот. Насловот беше: Улогата на исхраната во подобрување на цревната микробиота кај аутистичен спектар на нарупување. Иако немам таква обврска, сепак ја ставам на увид на стручната и научната јавност од Македонија. Само кликнете на претходниот линк и ќе ја имате во ПДФ верзија. Бидејќи последен очекувано бројот се редуцираше на 30-тина присутни. Мала група на слушатели, но одбрани луѓе, кои навистина ги интересира науката.

Пред моето доаѓање на конгресот не познавав лично ниту еден од учесниците, но за само два дена имав можност да запознаам повеќе извонредни професионалци со кои се надевам дека ќе се развие и продлабочи научната соработка во иднина. На крајот, сакам да упатам искрена благодарност и до менаџментот на клиниката за топлото гостопримство и одличната организација на овој значаен научен настан.

Раскажувачот

Замена за третото предавање ХГ - 09.03.2026

Почитувани студенти,

Предавањето што го пропуштивме оваа седмица, заради моето учество на конгрес во Белград се закажува за 9 март (понеделник) со почеток во 8:00 часот. Вие треба да сте 15-тина минути порано на договореното место. Важат истите правила како и за редовните предавања и вежби што се одвиваат во вторник. Искрено се надевам дека нема да има некоја виша сила што би ме спречила да дојдам.

Со почит,

Предметен наставник

Хумана генетика на Мајкрософт Тимс - 2026

Почитувани студенти од ИСЕР,

Како добар ресурс за предавања, видео клипови и слично можат да се искористат материјалите од претходните пандемиски генерации. Исто така, таму ќе треба да се поставуваат вашите семинарски трудови и останати активности. Повелете ЛИНК до предметот на Мајкрософт Тимс. Мора да побарате прием. Почнете веднаш со барање на прием.

Предметен наставник

Academic Publishing Fostering Youth Excellence

Почитувани колешки и колеги, драги студенти,

Денес, на Филозофскиот факултет во рамите на 8. Меѓународна недела, одржавме одлична сесија (или барем така ми се чини, тоа ќе го кажат присутните) со професорот Џон Велс поврзана со Academic Publishing Fostering Youth Excellence. Јас како домаќин сакав да му отстапам повеќе време и простор нему, затоа и немаше време да ја презентирам истата. Веќе предложив и се надевам дека со продеканката проф. д-р Алма Тасевска ќе успееме да организираме некоја трибина во март или април месец. Но, бидејќи ветив дека ќе ја споделам со пошироката јавност, тоа го чинам ОВДЕ. Ви благодарам на сите што денес одвоивте еден час за сесијата.

Домаќинот на сесијата

Список на семинарски трудови по Хумана генетика - 2026

 Почитувани студенти,

Во прилог е списокот на семинарски трудови по предмететот Хумана генетика за 2026 година. Краен рок за предавање на истите е 30 април. Среќна подготовка на семинарските трудови.

11672/25	Waardenburg синдром
26495/25	Patau синдром
26506/25	Barr-ово тело
11655/25	Хромозоми
26479/25	Marfan синдром
26471/25	Edwards синдром
26492/25	Lejeun (Cri du chat) синдром
11660/25	Миотонична дистрофија
26508/25	Автосомно доминантно наследување
26531/25	Автосомно рецесивно наследување
11664/25	Полово врзано наследување
26527/25	Ретинобластом
11711/25	Williams синдром
26497/25	Klinefelter синдром
11656/25	Туберозна склероза
26494/25	Нумерички хромозомски аберации
11652/25	tRNA
26526/25	Транслација
26529/25	Генетско советување
26485/25	Down синдром
11676/25	DNA
11696/25	Пренатална дијагноза
26473/25	Неврофиброматоза
26474/25	pRNA
11700/25	Wolf синдром
11663/25	Фрагилен Х синдром
11692/25	Транслокации
26488/25	Митохондријално наследување
26499/25	Транскрипција на DNA
11697/25	Митоза
11693/25	Мејоза
11658/25	Turner синдром
11657/25	Hurler синдром
11708/25	Angelman синдром
26486/25	Хомоцистинурија
11687/25	Leopard синдром
11685/25	Crouson синдром

Предметен наставник

8. Меѓународна недела на Филозофскиот факултет во Скопје

Почитувани колешки и колеги,

Како еден од модераторите и предавачите на 8. Меѓународна недела на Филозофскиот факултет во Скопје, ја користам оваа пригода да поканам од утре до петок да присуствувате на истата. Утре 23.02.2026 е отворањето и првите сесии. Сите сесии ќе се одвиваат во Амфитеатар 3 (попознат како голем амфитеатар).

Особено сакам да ве ги поканам сите млади истражувачи, магистранти, докторанди, на сесијата во среда на 25 февруари кога гостин ќе ни биде професорот Џон Велс кој ни доѓа од Ирска и кој има Хиршов индекс 33. Упатените знаат дека тоа покажува огромно научно влијание во светот на науката.

Сите сесии, прашања и дискусии ќе се одвиваат на англиски јазик.

Повелете, Ве очекуваме.

Еден од предавачите

ХУМАНИ ХРОМОЗОМИ – ГРАДБА, ФУНКЦИЈА И КЛАСИФИКАЦИЈА

1. Што се хромозоми?

Хромозомите се структури во клеточното јадро кои го содржат генетскиот материјал (ДНК) и обезбедуваат негово правилно пренесување од една клетка во друга при клеточната делба. Тие се составени од ДНК и протеини (главно хистони) и претставуваат носители на гените.

Во човечкиот организам хромозомите ја носат целокупната наследна информација што го одредува:

• растот и развојот,
• морфолошките карактеристики,
• функциите на органите,
• биохемиските процеси,
• наследните болести и предиспозиции.

2. Број на хромозоми кај човекот

Човекот има 46 хромозоми, односно:

• 23 пара во секоја соматска клетка (диплоиден број: 2n = 46)
• 22 пара автозоми
• 1 пар полови хромозоми (X и Y)

Полови хромозоми

• Жените имаат 46,XX
• Мажите имаат 46,XY

Во половите клетки (гамети – сперматозоиди и јајце-клетки) бројот на хромозоми е 23 (хаплоиден број: n = 23).

3. Основна градба на хромозомот

Хромозомот најјасно се гледа во фазата метафаза од митоза, кога е максимално кондензиран.

Хромозомот е составен од:

• две сестрински хроматиди
• центромер
• теломери
• краци (p и q)
• кинетохор
• хроматин (ДНК + протеини)

4. Хроматин и пакување на ДНК

ДНК во клетката е многу долга, па мора да биде организирана во компактна форма. Затоа се комбинира со протеини и формира хроматин. Хроматинот постои во две форми:

Еухроматин - „лабаво“ пакуван, генетски активен, тука најчесто се транскрибираат гени

Хетерохроматин - силно кондензиран, генетски помалку активен или неактивен. Често се наоѓа околу центромерот и теломерите

5. Хроматида

Хроматида е една од двете идентични копии на хромозомот кои настануваат по репликација на ДНК (во S-фаза од клеточниот циклус). Во метафаза секој хромозом има две сестрински хроматиди. Тие се поврзани во пределот на центромерот. Во анафаза хроматидите се раздвојуваат и стануваат самостојни хромозоми.

6. Центромер

Центромерот е стеснет дел од хромозомот каде што двете сестрински хроматиди се најсилно поврзани. Функции на центромерот:

• обезбедува правилно прицврстување на хромозомите за делбеното вретено
• овозможува правилна распределба на хромозомите во двете ќерки клетки

ја дели хромозомската структура на:

краток крак (p) (petit)

долг крак (q)

Центромерот содржи специфични повторувачки ДНК секвенци (сателитска ДНК).

7. Кинетохор

Кинетохорот е протеински комплекс кој се формира на површината на центромерот и претставува „приклучна точка“ за микротубулите од делбеното вретено. Главна функција на кинетохорот:

• прикачување на хромозомот за микротубулите
• движење на хромозомите кон половите на клетката
• контрола на правилното разделување (спречување на анеуплоидии)

Кинетохорот е клучен за точна митоза и мејоза.

8. Теломери

Теломерите се крајните делови на хромозомите, составени од повторувачки ДНК секвенци (кај човекот најчесто TTAGGG). Улога на теломерите:

• ја штитат ДНК од деградација
• спречуваат слепување на хромозомите
• имаат улога во стареење и канцерогенеза

Со секоја клеточна делба теломерите се скратуваат (освен во клетки со активна теломераза, како герминативни и канцер клетки).

9. Хромонема

Хромонемата е тенка нишка во составот на хроматидата, која претставува „основна влакнеста структура“ од која е изграден хромозомот. Хромонемата е:

• составена од ДНК и протеини
• во интерфаза е релативно „развиена“
• при делба се кондензира во видлив хромозом

10. Краци на хромозомот

Секој хромозом има:

p крак (краток)

q крак (долг)

Односот помеѓу p и q рамо е основа за класификација според положбата на центромерот.

11. Класификација на хромозоми според положбата на центромерот

Хромозомите се делат на:

1. Метацентрични - центромерот е во средина. p и q краците се речиси еднакви.

2. Субметацентрични - центромерот е малку поместен. p кракот е пократок од q

3. Акроцентрични - центромерот е блиску до крајот. p кракот е многу краток. Често имаат сателити. 

Кај човекот нема телоцентрични хромозоми (каде центромерот е на самиот крај).

12. Сателити и секундарни стеснувања

Некои акроцентрични хромозоми имаат мал дел наречен сателит, одделен со секундарно стеснување. Овие делови содржат NOR региони (nucleolar organizer regions) кои кодираат рРНК и учествуваат во формирање на јадренце.

13. Хуман кариотип

Кариотип е целокупниот хромозомски состав на една индивидуа, опишан според: број, големина, форма, положба на центромер, карактеристични траки.

Пример за кариотип

• 46,XX (женски нормален)
• 46,XY (машки нормален)
• 47,XX,+21 (Даун синдром)
• 45,X (Тернер синдром)

Кариотипот е генетска „лична карта“ на клетката.

14. Кариограм

Кариограм е фотографски или дигитален приказ на сите хромозоми во метафаза, подредени по парови и по големина. Во кариограм хромозомите се групираат:

• по големина (од најголеми кон најмали)
• по позиција на центромерот
• по карактеристични пруги (G-banding)

Кариограмот се добива во лабораторија со цитогенетски методи.

15. Идиограм

Идиограм е шематски (цртежен) приказ на хромозомите, каде што се прикажани: должината, положбата на центромерот, пругите, региони и подрегиони.

Идиограмот е стандарден модел што се користи за:

• споредување на хромозомите
• означување на генски локации
• цитогенетски анализи

На пример, кога се кажува „7q31“, тоа значи:

• хромозом 7
• долго крак (q)
• регион 3
• трака 1

16. Групна класификација на хуманите хромозоми (A–G групи)

Човечките хромозоми се поделени во 7 групи според големина и центромерска позиција:

Група A (хромозоми 1–3) најголеми хромозоми, метацентрични и субметацентрични. Содржат голем број гени.

Група B (хромозоми 4–5) големи, субметацентрични.

Група C (хромозоми 6–12 + X) средно големи, субметацентрични, X хромозомот припаѓа тука.

Група D (хромозоми 13–15) средно големи, акроцентрични, имаат сателити (NOR региони).

Група E (хромозоми 16–18) релативно мали, 16 е метацентричен, 17 и 18 субметацентрични.

Група F (хромозоми 19–20) мали, метацентрични.

Група G (хромозоми 21–22 + Y) најмали, акроцентрични, 21 и 22 имаат сателити. Y е акроцентричен, но нема значајни сателити.

17. Функции на хромозомите

Хромозомите имаат неколку основни функции:

1. Носители на наследната информација - Гените се распоредени долж хромозомите.

2. Контрола на клеточниот метаболизам - Преку генска експресија се синтетизираат протеини и ензими.

3. Репликација и пренос на ДНК - Во клеточната делба, хромозомите мора точно да се удвојат и распределат.

4. Обезбедување генетска стабилност - Преку центромер, кинетохор и теломери се спречува неправилна поделба.

5. Генетска варијабилност 

Во мејоза се случуваат:

• кросинговер
• рекомбинација
• независна распределба

18. Значење на кариотипизацијата

Кариотипизацијата се користи за дијагностика на:

• Даун синдром (трисомија 21)
• Едвардс синдром (трисомија 18)
• Патау синдром (трисомија 13)
• Тарнер синдром (45,X)
• Клинефелтер синдром (47,XXY)
• структурни абнормалности (делеции, дупликации, транслокации)

19. Заклучок

Хуманите хромозоми претставуваат високо организирани структури составени од ДНК и протеини, кои ја носат и регулираат наследната информација. Нивната градба (центромер, кинетохор, хроматида, хромонема и теломери) е директно поврзана со нивната улога во клеточната делба и стабилноста на геномот. Класификацијата по групи (A–G) и методите како кариотип, кариограм и идиограм се основа за цитогенетиката и дијагностика на бројни хромозомски нарушувања.