Аутистичен спектар на нарушување претставува комплексно невроразвојно нарушување кое се карактеризира со перзистентни дефицити во социјалната комуникација и интеракција, како и ограничени, репетитивни обрасци на однесување, интереси и активности. Во последните децении, генетските истражувања покажаа дека аутизмот има силна наследна компонента и дека неговата етиологија е резултат на сложена интеракција помеѓу повеќе генетски и средински фактори.
Генетиката на аутизмот претставува едно од најинтензивно истражуваните подрачја во современата неврогенетика, бидејќи овозможува подобро разбирање на патофизиологијата, порана дијагностика и развој на персонализирани терапевтски пристапи.
1. Наследност на аутизмот
Бројни студии врз близнаци и фамилијарни истражувања покажуваат висока наследливост. Проценките за наследност се движат од: 60% до над 90%. Ова значи дека генетските фактори играат доминантна улога во развојот на нарушувањето.
Кај монозиготни близнаци, конкордантноста за аутизам е значително повисока отколку кај дизиготни близнаци.
Доколку едно дете во семејството има аутизам, ризикот за појава кај следно дете е зголемен во споредба со општата популација.
Аутизмот е генетски исклучително хетероген. Тоа значи дека не постои „еден ген за аутизам“. Досега се идентификувани стотици гени поврзани со ризик за аутизам.
Овие гени влијаат врз:
- синаптичка функција
- невронална миграција
- невронална диференцијација
- формирање на мозочни мрежи
- регулација на генска експресија
- пластичност на мозокот
2. Видови генетски варијанти кај аутизмот
1. Common variants (чести варијанти)
Ова се генетски варијанти присутни кај голем дел од популацијата. Секоја поединечно има мал ефект, но нивниот збирен ефект може значително да го зголеми ризикот. Ова претставува основа на полигенскиот модел на аутизам.
2. Rare variants (ретки варијанти)
Овие варијанти имаат поголем индивидуален ефект. Можат да бидат: наследени и de novo мутации. Тие често се асоцирани со:
- потежок аутистичен фенотип
- интелектуална попреченост
- епилепсија
- дисморфични карактеристики
3. Copy Number Variants (CNV)
Ова се делеции или дупликации на сегменти од ДНК.
Најпознати:
- 16p11.2 делеција/дупликација
- 15q11-q13 дупликација
- 22q11.2 делеција
- 1q21.1
- 7q11.23
Овие CNV често се асоцирани со синдромски аутизам. Најзначајни гени поврзани со аутизмот се: SHANK3 - клучен ген за синаптичка организација. Мутации водат кон Phelan-McDermid синдром. Често присутни: аутизам, хипотонија, говорни тешкотии
CHD8 - еден од најсилно поврзаните гени со аутизам. Карактеристики: макроцефалија, гастроинтестинални проблеми, специфичен аутистичен фенотип.
SCN2A - кодира натриумски канал. Асоциран со: аутизам, епилепсија, развојно задоцнување.
ADNP - поврзан со: Helsmoortel-Van der Aa syndrome
PTEN - мутации често кај деца со: аутизам, макроцефалија.
MECP2 - мутации предизвикуваат: Rett syndrome
FMR1 - експанзија во овој ген предизвикува Фрагилен X синдром. Најчеста моногенска причина за аутизам.
CNTNAP2 - важен за невронална конективност. Поврзан со: аутизам, говорни нарушувања.
NRXN1 - важен за синаптичка сигнализација.
3. Синдромски аутизам
Околу 10–20% од случаите се дел од генетски синдром.
Најчести:
- Фрагилен X синдром
- Rett синдром
- Туберозна склероза комплекс
- Angelman синдром
- Smith-Lemli-Opitz синдром
- Phelan-McDermid синдром
- De novo мутации
Голем број случаи на аутизам настануваат поради нови мутации кои не се присутни кај родителите. Ризикот се зголемува со: повисока таткова возраст, акумулација на мутации во сперматогенезата.
4. Епигенетика
Епигенетските механизми влијаат врз генската експресија без промена на ДНК секвенцата. Вклучуваат: DNA метилација, хистонска модификација, microRNA регулација. Овие механизми може да бидат под влијание на средински фактори.
5. Генетско тестирање кај аутизам
Современи препорачани испитувања:
Прва линија: хромозомски микрочипови
Втора линија: целосно егзомско секвенционирање
Насочени тестови: FMR1, MECP2, PTEN.
Генетската дијагноза овозможува:
- етиолошка потврда
- прогностички информации
- генетско советување
- процена на ризик за следни бремености
- насочено следење за придружни состојби
- можност за персонализирана медицина
6. Генетика и персонализиран третман
Современите истражувања се насочени кон: генска терапија, RNA-базирани терапии, таргетирана молекуларна терапија, индивидуализирана медицина
7. Заклучок
Генетиката на аутизмот претставува комплексна интеракција на бројни гени и биолошки механизми. Аутизмот не е единствено генетско нарушување, туку спектар на состојби со различна молекуларна основа. Разбирањето на генетските механизми е клучно за рана дијагностика, подобра клиничка класификација и развој на персонализирани интервенции.
