Конгенитален хидроцефалус (Hydrocephalus congenita)

1. Дефиниција

Конгениталниот хидроцефалус претставува вродено патолошко натрупување на цереброспинална течност (ликвор) во вентрикуларниот систем на мозокот, кое е присутно при раѓање или се развива во текот на интраутериниот период. Оваа состојба доведува до дилатација на мозочните комори, зголемен интракранијален притисок и компресија на мозочното ткиво, што може да резултира со сериозни невролошки последици доколку не се дијагностицира и третира навремено.

Терминот „хидроцефалус“ потекнува од грчките зборови hydro (вода) и kephale (глава), што буквално значи „вода во главата“, иако всушност станува збор за прекумерна акумулација на ликвор.

Конгениталниот хидроцефалус е значајна невроразвојна аномалија која може да се јави како изолирана малформација или како дел од поширок синдромски ентитет.

2. Епидемиологија

Инциденцијата на конгенитален хидроцефалус изнесува приближно 0,5–1,8 на 1000 живородени деца. Честотата варира во зависност од: географската област, достапноста на пренатална дијагностика, генетските фактори, изложеноста на тератогени фактори.

Почесто се јавува кај машки новороденчиња кога е поврзан со X-врзани форми.

3. Анатомија и физиологија на ликворниот систем

За разбирање на патофизиологијата, потребно е познавање на нормалната циркулација на ликворот. Ликворот се продуцира во хориоидните плексуси на латералните комори, третата комора, четвртата комора. Дневно се создаваат околу 500 mL ликвор.

Циркулација текот е следен:

Латерални комори

↓

Foramina Monro

↓

Трета комора

↓

Aqueductus Sylvii

↓

Четврта комора

↓

Foramina Luschka и Magendie

↓

Субарахноидален простор

Ресорпција

Ликворот се ресорбира преку арахноидалните гранулации, венските синуси. Нарушување во кој било дел од овој систем може да доведе до хидроцефалус.

4. Етиологија

Причините се бројни.

1. Опструктивни (не-комуницирачки) најчести. Стеноза на aqueductus Sylvii

Најчеста причина може да биде: генетска, идиопатска, резултат на инфекција.

Доведува до дилатација на латералните и третата комора.

Arnold-Chiari малформација тип II се јавува со миеломенингоцела, обструкција на ликворниот проток, Dandy-Walker малформација.

Карактеристики: агенезија/хипоплазија на церебеларниот вермис, цистична дилатација на четвртата комора, зголемена задна кранијална јама.

Тумори и цисти, колоидни цисти, арахноидални цисти, интракранијални неоплазми.

2. Комуницирачки хидроцефалус

Поради нарушена ресорпција.

Причини: интраутерини инфекции, субарахноидално крварење, воспалителни процеси

3. Генетски причини

L1CAM мутации предизвикуваат X-врзан хидроцефалус.

Карактеристики: стеноза на aqueductus, адуцирани палци, интелектуална попреченост, спастицитет. Други гени: MPDZ, CCDC88C, AP1S2, CRB2

4. Интраутерини инфекции

TORCH инфекции: токсоплазмоза, рубеола, цитомегаловирус, херпес, CMV.

5. Тератогени фактори

Алкохол, одредени антиепилептици, радијација, токсини.

5. Патофизиологија

Основниот механизам е дисбаланс помеѓу продукцијата, циркулацијата и ресорпцијата на ликворот. Последици:

1. Вентрикуларна дилатација: проширување на коморите.

2. Зголемен интракранијален притисок предизвикува: компресија, исхемија, атрофија.

3. Нарушен мозочен развој: кај фетусот може да се нарушат: невроналната миграција, кортикалната организација, миелинизацијата.

6. Клиничка слика

Зависи од возраста. Кај новороденче и доенче. Поради незатворени фонтанели: кранијални знаци, макроцефалија, брз раст на обемот на глава, испакната фонтанела, раздвоени кранијални шевови, тенка кожа на скалпот, проширени вени.

Невролошки знаци: Sunset sign - очите се насочени надолу.

Други: раздразливост, летаргија, повраќање, хипотонија, конвулзии, развојни нарушувања, задоцнет моторен развој, слаба контрола на главата, нарушено седење.

Кај поголеми деца поради затворени шевови: главоболка, гадење, папилаедем, диплопија, атаксија, когнитивно назадување.

7. Дијагностика

Пренатална дијагностика, Ултразвук. 

Знаци: вентрикуломегалија (>10 mm), дилатација на комори, придружни малформации

Фетална МНР овозможува подобра проценка.

Генетско тестирање при сомневање за синдром. Методи: кариотип, array CGH, секвенционирање на егзомот.

Постнатална дијагностика

Невросонографија преку големата фонтанела, КT. Брза метода, но со радијација.

МНР златен стандард овозможува: етиолошка проценка, детекција на опструкција.

8. Диференцијална дијагноза

Треба да се разликува од:

• бенигна екстерна хидроцефалија
• макроцефалија
• хидраненцефалија
• субдурални колекции
• церебрална атрофија

9. Третман

Цел: намалување на притисокот, зачувување на мозочното ткиво, овозможување нормален развој

1. Вентрикулоперитонеален шант најчест третман.

Систем: вентрикуларен катетер, валвула, перитонеален катетер

Предности: ефективен

Недостатоци: инфекција, опструкција, ревизии.

2. Ендоскопска трета вентрикулостомија (ETV)

Се создава отвор во дното на третата комора.

Индикации: аквадуктална стеноза

Предности: без шант

3. Медикаментозен третман привремен.

Лекови: ацетазоламид, фуросемид.

10. Компликации

Нелекуван хидроцефалус, тешка интелектуална попреченост, слепило, моторен дефицит, смрт.

Постоперативни: шант инфекција, механичка дисфункција, прекумерена дренања, субдурални хематоми.

11. Прогноза

Зависи од: етиологија, време на третман, придружни малформации. Подобра прогноза: изолирана аквадуктална стеноза. Полоша: синдромски форми, тешки мозочни малформации.

Невроразвоен исход можно е: нормален интелект, лесни когнитивни тешкотии, специфични нарушувања на учење, моторна неспретност. Потребно е долгогодишно следење.

12. Рехабилитација

Мултидисциплинарен пристап: невропедијатар, неврохирург, физиотерапевт, логопед, дефектолог, психолог.

13. Превенција

Вклучува: пренатална грижа, фолна киселина, избегнување тератогени, TORCH скрининг, генетско советување.

14. Заклучок

Конгениталниот хидроцефалус претставува сериозна вродена невролошка состојба која бара рана дијагностика, прецизна етиолошка проценка и навремен хируршки третман. Современите неврохируршки техники значително ја подобруваат прогнозата, но долгорочниот исход зависи од основната причина, присуството на придружни аномалии и квалитетот на мултидисциплинарната рехабилитација.

Список на освоени ЕКТС поени за семинарска работа ХГ - 08.05.2026

Почитувани студенти,

По прегледаните дополнителни 5 семинарски работи ова е моменталната состојба за  освоени ЕКТС поени по предметот Хумана генетика.

Предметен наставник

33. вебинар на МНЗА со проф. д-р Карин Паркер

Почитувани колешки и колеги, драги родители и студенти,

Македонското научно здружение за аутизам (МНЗА) со особено задоволство го најавува 33. вебинар со проф. д-р Карин Паркер. Настанот е бесплатен и се реализира во соорганизација со Истражувачкиот институт за аутизам од Сан Диего, САД. Вебинарот ќе се одржи на 13 мај во 19:00 часот.

Која е проф. д-р Карин Паркер?

Д-р Карин Џ. Паркер е Труонг-Тан Бродком професорка, претседател на Одделот за главни лаборатории и вонреден претседател за стратегија и надзор на истражувањето во Одделот за психијатрија и бихејвиорални науки при Универзитетот Стенфорд. Таа е и професорка по компаративна медицина на истиот универзитет.

Д-р Паркер ја раководи Програмата за истражување на социјалните невронауки, која има за цел унапредување на разбирањето на биолошките основи на социјалното функционирање кај различни видови, како и транслација на овие фундаментални сознанија во насока на подобрување на дијагностиката и третманот на лица со нарушувања во социјалното функционирање.

Нејзиното научно истражување е поддржано од Националните институти за здравство (NIH), Фондацијата Симонс и Министерството за одбрана на САД. Резултатите од нејзините истражувања се објавени во водечки научни списанија, меѓу кои Science Translational Medicine, Nature Neuroscience, PNAS и Molecular Psychiatry, како и широко претставени во реномирани медиуми (NPR, CBS, Los Angeles Times, Scientific American, Newsweek и подкастот Huberman Lab).

Д-р Паркер ги стекнала своите додипломски и постдипломски степени на Универзитетот во Мичиген, а постдокторската обука ја завршила на Универзитетот Стенфорд, по што се приклучила на неговиот факултет. Таа е придружен научник во Калифорнискиот национален истражувачки центар за примати, член на Американскиот колеџ за невропсихофармакологија (ACNP) и член на Кавли фондацијата при Националната академија на науките на САД. Исто така, била поканет говорник и лидер на јавното мислење на состаноци на Националната академија на науките, NIH и различни меѓународни научни и приватни истражувачки тела.

Пријавувањето е отворено до недела во вечерните часови, по што формуларот ќе биде затворен. За учество е потребно да се регистрирате со точно име и презиме и валидна е-пошта преку наведениот ЛИНК, со цел да го добиете ЗУМ линкот за пристап до настанот. 

Ви благодариме што ги следите активностите на МНЗА.

Со почит,

Претседател на МНЗА

Генетика на епилепсиите

1. Вовед

Епилепсијата претставува хронично невролошко нарушување кое се карактеризира со повторувачки, непровоцирани епилептични напади, настанати како резултат на абнормална, прекумерна и синхронизирана електрична активност во мозокот. Епилепсијата е едно од најчестите невролошки заболувања во светот и зафаќа лица од сите возрасти.

Во последните две децении, развојот на молекуларната генетика значително го промени разбирањето на етиологијата на епилепсиите. Денес е јасно дека значителен дел од епилепсиите имаат генетска основа, при што генетските фактори можат да бидат директна причина за заболувањето или да претставуваат фактор на предиспозиција.

Генетиката на епилепсиите претставува исклучително важна област во хуманата генетика бидејќи овозможува подобра класификација, попрецизна дијагностика, прогностичка процена и развој на персонализирани терапевтски пристапи.

2. Основни поими

Епилепсијата не е единствена болест, туку хетерогена група синдроми со различна етиологија. Генетските епилепсии може да бидат:

• моногенски
• полигенски
• синдромски
• резултат на copy number варијации
• последица на de novo мутации

3. Историски развој на концептот

Претходно се користеше терминот идиопатска епилепсија. Денес, според класификацијата на International League Against Epilepsy, се користи терминот: генетска епилепсија. Овој термин означува дека епилепсијата е директен резултат на позната или претпоставена генетска причина.

4. Наследност

Студиите на близнаци покажуваат значајна наследливост. Конкордантноста е повисока кај монозиготни отколку кај дизиготни близнаци. Ризикот за појава кај сродници од прв степен е зголемен. Наследливоста варира зависно од типот на епилепсија.

Генетска хетерогеност

Постојат стотици гени поврзани со епилепсија. Овие гени се вклучени во:

• јонски канали
• синаптичка трансмисија
• невронална миграција
• развој на кората
• метаболички патишта
• регулација на невронална ексцитабилност

5. Класификација според генетска основа

1. Каналопатии

Најголема група предизвикани од мутации во гени за јонски канали. Овие мутации ја нарушуваат електрофизиолошката стабилност на невроните.

Натриумски каналопатии: 

SCN1A еден од најзначајните гени. Мутации предизвикуваат Dravet синдром. Карактеристики: почеток во доенечка возраст, фебрилни напади, фармакорезистентност, развојна регресија.

SCN2A може да предизвика: неонатални напади, инфантилна епилепсија, аутизам, интелектуална попреченост.

SCN8A поврзан со тешка епилептична енцефалопатија.

Калиумски каналопатии:

KCNQ2 поврзан со Бенигна семејна неонатална епилепсија или потешки енцефалопатии.

KCNT1 предизвикува: Епилепсија во доенечка возраст со мигрирачки фокални напади

Калциумски каналопатии:

CACNA1A асоциран со: епилепсија, атаксија, мигрена

2. Гени за GABA рецептори

GABRA1, GABRB3, GABRG2. Овие мутации ја нарушуваат инхибиторната невротрансмисија. Поврзани се со: генерализирани епилепсии, детски абсанси, Dravet спектар.

3. Глутаматергични гени

GRIN2A поврзан со епилепсија, говорни нарушувања.

Развојни и епилептични енцефалопатии ова е група тешки генетски епилепсии. Карактеристики: рана возраст, тешки напади, когнитивно оштетување.

Главни гени: SCN1A, STXBP1, CDKL5, PCDH19, ARX

CDKL5 дефицит нарушување карактеристики: рани напади, тешко развојно задоцнување

PCDH19-поврзана емпилепсија најчесто кај девојчиња.

6. Синдромски епилепсии

Епилепсија како дел од поширок синдром.

Tuberous sclerosis complex гени: TSC1 и TSC2. Чести: инфантилни спазми, аутизам

Angelman syndrome ген: UBE3A

Rett синдром

Fragile X синдром

Метаболни епилепсии

7. Генетски метаболни дефекти.

Примери: Пиридоксин-зависна епилепсија. Терапија: витамин B6

GLUT1 дефицит синдром. Терапија: кетогена диета

8. Copy Number варијации

CNV може да предизвикаат епилепсија. Чести региони:

• 15q13.3
• 16p13.11
• 1q21.1

9. De novo мутации

Многу тешки епилептични енцефалопатии се резултат на de novo мутации. Тие не се присутни кај родителите. Модели на наследување

Автозомно доминантно пример: SCN1A

Автозомно рецесивно пример: ALDH7A1

X-врзано пример: PCDH19

10. Генетско тестирање

Прва линија: генски панел за епилепсија.

Втора линија: хромозомски микрочипови, WES.

Дополнителни: WGS,  митохондријално тестирање

Клиничка корист генетската дијагноза овозможува: етиолошка потврда, избор на терапија, избегнување неефикасни лекови.

11. Прогноза

Генетско советување, фармакогенетика. Одредени генотипови влијаат врз одговорот на терапија. 

Пример: кај SCN1A мутации треба да се избегнуваат: carbamazepine, lamotrigine (во одредени случаи).

12. Прецизна медицина кај епилепсии

Терапија според генетскиот дефект. Примери: SCN2A добивање во функција

Натриумски блокатори кај GLUT1 дефицит

Кетогена диета кај TSC

Генска терапија

Современи истражувања.

Таргетирани терапии за: Dravet синдром, CDKL5, Angelman синдром

13. Етички аспекти

Тестирање кај деца, случајни наоди, репродуктивно советување

14. Генетско советување

Важно за: процена на ризик, фамилијарно тестирање, планирање бременост.

15. Идни перспективи

Развој во: секвенционирање со долго читање, RNA секвенционирање, функционална геномика, CRISPR терапии.

16. Заклучок

Генетиката на епилепсиите претставува фундаментална област во современата неврогенетика. Разбирањето на генетските механизми овозможува попрецизна дијагностика, индивидуализиран третман и подобра прогностичка процена. За студентите изучувањето на генетиката на епилепсиите е од суштинско значење, бидејќи претставува модел за примена на молекуларната генетика во клиничката неврологија и прецизната медицина.

Генска терапија

1. Вовед

Хуманата генетика и молекуларната медицина во последните децении доживеаја значителен развој, а едно од најреволуционерните достигнувања претставува генската терапија. Генската терапија е современ биомедицински пристап кој има за цел третман, превенција или потенцијално излекување на заболувања преку директна модификација на генетскиот материјал.

За разлика од традиционалната фармакотерапија, која претежно ги третира симптомите или биохемиските последици на болеста, генската терапија е насочена кон основниот молекуларен причинител – дефектниот ген или нарушената генска експресија. Развојот на генската терапија претставува еден од најголемите чекори кон ерата на прецизната медицина.

2. Дефиниција

Генската терапија претставува терапевтска интервенција при која генетскиот материјал се внесува, модифицира или отстранува од клетките на пациентот со цел:

• корекција на генетски дефект
• супституција на нефункционален ген
• регулација на генска експресија
• елиминација на патолошки клетки
• модулација на клеточни функции

3. Историски развој

Концептот на генска терапија започнал во 1970-тите.

Значајни пресвртници - 1972.

Прв теоретски предлог за терапевтска примена на гени -1990.

Првата успешна клиничка генска терапија кај пациент со дефицит на аденозин деаминаза - 1999.

Случајот со Jesse Gelsinger доведе до сериозни етички и безбедносни преиспитувања - 2012

Прво одобрена генска терапија во Европа 2017–денес

Експлозивен развој со: CRISPR, AAV технологии, клеточни терапии.

4. Основен принцип

Генската терапија се базира на внесување или уредување на генетски материјал во таргет клетките. Ова може да се постигне преку:

• внесување функционален ген
• замена на мутиран ген
• корекција на мутација
• инхибиција на штетен ген
• активација на супресиран ген

5. Видови генска терапија

1. Соматска генска терапија

Генетската модификација се врши во соматски клетки. Промените не се наследуваат, се ограничени на пациентот. Ова е единствениот клинички дозволен тип.

2. Герминативна генска терапија

Модификација на гамети, зигот, ембрион. Промените се наследуваат. Поради етички ризици, во најголем дел од светот е забранета.

Според начинот на апликација

Ex vivo генска терапија

Клетките се земаат од пациентот, генетски се модифицираат во лабораторија, повторно се враќаат. Предности: подобра контрола и поголема безбедност. Пример: Леукемија CAR-T терапија

In vivo генска терапија

Генетскиот материјал директно се внесува во организмот. Предности: помалку инвазивна. Недостатоци: помала контрола.

6. Терапевтски стратегии

Зголемување на генската функција преку внесување функционален ген. Пример: Спинална мускулна атрофија.

Генска корекција: Директна поправка на мутацијата. Најчесто со: CRISPR-Cas9

Стишување на генот: супресија на патолошки ген. Методи: siRNA, олигонуклеотиди со антисенс дејство, генска терапија со индуцирање клеточна смрт.

Внесување ген што индуцира клеточна смрт: најчесто во онкологија.

Имуногенеска терапија: генетска модификација на имуниот систем.

7. Вектори во генска терапија

Генетскиот материјал мора да биде доставен до клетката преку вектор.

Вирусни вектори: 

Аденовирусни  вектори предности: висок трансфер. Недостатоци: силен имун одговор

Аденоасоцирани вируси (AAV) најчесто користени. Предности: добра безбедност, ниска патогеност. Ограничување: мал капацитет.

Лентивирусни вектори: овозможуваат интеграција во геномот. Предности: долготрајна експресија. Недостатоци: ризик од инсерциска мутагенеза.

Ретровирусни вектори историски важни.

Невирусни вектори

Липозоми, нанопартикули, електропорација. Предности: побезбедни. Недостатоци: помала ефикасност.

CRISPR-Cas систем претставува револуционерна технологија. Овозможува: прецизно сечење на DNA, вметнување секвенци, делеција, корекција на мутации. Компоненти: водич RNA, Cas ензим, едитирање на бази. Овозможува промена на една база без двојно сечење.

Примарно уредување напредна форма на геномско уредување. Поголема прецизност. Клинички апликации: Моногенски заболувања, Спинална мускулна атрофија. Терапија: Zolgensma: Наследна ретинална дистрофија

Терапија: Luxturna: Бета таласемија, Српеста анемија

CRISPR терапии во онкологија.

CAR-T cell therapy генетска модификација на Т-клетки. Примена кај: леукемии, лимфоми

Невролошки заболувања истражувања за: Huntington болест, Duchenne мускулна дистрофија. 

Предности: генската терапија овозможува: таргетиран третман, долготраен ефект, потенцијално излекување, третман на инаку неизлечиви болести.

Ограничувања: имунолошки реакции, организмот може да реагира против векторот.

Инсерциска мутагенеза може да доведе до: Леукемија. Ограничен капацитет на векторите. Висока цена некои терапии чинат повеќе од 2 милиони евра. Нееднаква достапност.

8. Етички аспекти

Герминативна модификација сериозни етички дилеми. Прашање на правична распределба.

9. Генска терапија и иднината

Идните насоки: персонализирани терапии, RNA уредување, епигеномско уредување, комбинирани клеточно-генски терапии.

10. Заклучок

Генската терапија претставува една од најголемите револуции во современата медицина. Таа нуди можност не само за контрола, туку и за потенцијално трајно лекување на бројни наследни и стекнати заболувања. За студентите разбирањето на принципите, механизмите, ограничувањата и етичките аспекти на генската терапија е суштинско за разбирање на иднината на медицината и прецизната геномска практика.

Генетско советување

1. Вовед

Хуманата генетика претставува една од најдинамичните области на современата биомедицина, а генетското советување претставува нејзина клучна клиничка и применета компонента. Со развојот на молекуларната генетика, геномиката и современите дијагностички технологии, генетското советување добива сè поголемо значење во превенцијата, раната дијагностика, клиничкото одлучување и поддршката на пациентите и нивните семејства.

Генетското советување претставува интердисциплинарен процес кој комбинира медицински, психолошки, етички и комуникациски аспекти, со цел поединците и семејствата да добијат релевантни информации за природата, наследувањето, ризикот, дијагностиката и можностите за третман на генетските заболувања.

2. Дефиниција

Генетското советување е професионален процес на комуникација преку кој обучен здравствен професионалец му помага на поединецот или семејството да:

• ја разбере медицинската дијагноза
• ја разбере генетската основа на заболувањето
• го процени ризикот за појава или повторување
• ги разбере достапните генетски тестови
• донесе информирани одлуки
• се адаптира психолошки и социјално на состојбата

Овој процес не претставува само пренесување информации, туку и психолошка поддршка и етичко насочување.

3. Историски развој

Генетското советување како професија започнува во средината на 20 век, паралелно со развојот на клиничката генетика.

Значајни пресвртници:

• 1950-ти – почетоци на медицинската генетика
• 1969 – прва формална програма за генетско советување
• 1980-ти – интеграција во пренатална медицина
• 2003 – завршување на проектот за хуманиот геном 

Современа ера – примена на секвенционирање од новата генерација

4. Основни цели на генетското советување

Генетското советување има повеќе цели:

1. Информативна цел: обезбедување точни и разбирливи информации.

2. Дијагностичка цел: помош при избор и интерпретација на тестирања.

3. Превентивна цел: проценка на ризик и превентивни стратегии.

4. Поддржувачка цел: психолошка и емоционална поддршка.

5. Одлучувачка цел: помош во носење автономни одлуки.

5. Основни принципи

Автономија: пациентот самостојно носи одлуки.

Ненасочување (non-directiveness): советникот не наметнува одлуки.

Информирана согласност: тестирањето се врши по целосно информирање.

Доверливост: заштита на генетските информации.

Почитување на индивидуалните вредности

6. Индикации за генетско советување

Генетско советување се препорачува кај:

• Репродуктивни индикации
• фамилијарна историја
• повторливи абортуси
• инфертилитет
• возраст на мајка над 35 години
• Педијатриски индикации
• конгенитални малформации
• развојно доцнење
• интелектуална попреченост
• аутизам
• Онкогенетика
• фамилијарни канцери
• Неврогенетика
• наследни невропатии
• мускулни дистрофии
• Кардиогенетика
• наследни кардиомиопатии

7. Процес на генетско советување

1. Собирање анамнеза вклучува:

• Лична анамнеза
• симптоми
• возраст на почеток
• претходни тестови
• Фамилијарна анамнеза

2. Конструирање родослов се зема најмалку три генерации. Родословно стебло претставува графички приказ на семејната структура. Се користат стандардизирани симболи. Овозможува: анализа на модел на наследување, идентификација на ризик.

3. Клиничка процена е анализсира: фенотип, дисморфологија, невролошки статус.

4. Проценка на ризик: ризикот може да биде: емпириски врз база на популациски податоци, Менделов врз основа на модел на наследување.

Модели на наследување:

Автозомно доминантно карактеристики: вертикален пренос, 50% ризик. Пример: Marfan синдром.

Автозомно рецесивно: хоризонтален модел, 25% ризик. Пример: Цистична фиброза

X-врзано наследување пример: Duchenne мускулна дистрофија

Митохондријално наследување: пренос исклучиво од мајка.

8. Генетски тестирања во советувањето

• Цитогенетски тестови
• кариотип
• FISH
• Молекуларни тестови
• PCR
• MLPA
• Геномски тестови
• CMA
• WES
• WGS
• Интерпретација на резултати

Резултатите може да бидат: позитивни патогена варијанта, негативни VUS (варијанта со неизвесно значење). VUS претставува еден од најголемите предизвици.

9. Психолошки аспекти

Дијагнозата може да предизвика: анксиозност, вина, страв, несигурност. Советникот мора да обезбеди: емпатична комуникација, психолошка поддршка. Етички аспекти: Право да се знае / да не се знае, тестирање на деца се врши само кога има клиничка корист.

Пренатално тестирање отвора сложени биоетички дилеми.

Генетска дискриминација

Потребна е законска заштита.

Генетско советување во пренатална медицина опфаќа: скрининг, амниоцентеза, биопсија на хорионски ресички. Цел проценка на фетален ризик.

Онкогенетско советување кај фамилии со ризик за наследен карцином на дојка и овариуми. Опфаќа: тестирање, превенција, следење.

10. Генетско советување кај ретки болести

Особено важно бидејќи дијагнозата често доцни, семејствата имаат голема психолошка оптовареност.

11. Генетско советување кај невроразвојни нарушувања

Кај аутизам, интелектуална попреченост, епилепсија. Овозможува: етиолошка дијагноза, процена на ризик за повторување.

12. Современи трендови

• Геномска медицина
• Прецизна медицина
• Фармакогеномика
• Теле-генетско советување
• Примена на дигитални платформи.

13. Улога на генетскиот советник

Современиот генетски советник треба да поседува:

• Медицинско знаење
• Аналитички способности
• Комуникациски вештини
• Етичка чувствителност
• Психолошка компетентност

Ограничувања

• недоволна достапност
• висока цена
• недостиг на кадар
• сложена интерпретација.

14. Заклучок

Генетското советување претставува фундаментален сегмент на современата хумана генетика. Тоа овозможува интеграција на научните сознанија со клиничката практика, поддршка на пациентите и донесување информирани медицински и репродуктивни одлуки.

Генетика на аутистичен спектар на нарушување

Аутистичен спектар на нарушување претставува комплексно невроразвојно нарушување кое се карактеризира со перзистентни дефицити во социјалната комуникација и интеракција, како и ограничени, репетитивни обрасци на однесување, интереси и активности. Во последните децении, генетските истражувања покажаа дека аутизмот има силна наследна компонента и дека неговата етиологија е резултат на сложена интеракција помеѓу повеќе генетски и средински фактори.

Генетиката на аутизмот претставува едно од најинтензивно истражуваните подрачја во современата неврогенетика, бидејќи овозможува подобро разбирање на патофизиологијата, порана дијагностика и развој на персонализирани терапевтски пристапи.

1. Наследност на аутизмот

Бројни студии врз близнаци и фамилијарни истражувања покажуваат висока наследливост. Проценките за наследност се движат од: 60% до над 90%. Ова значи дека генетските фактори играат доминантна улога во развојот на нарушувањето. 

Кај монозиготни близнаци, конкордантноста за аутизам е значително повисока отколку кај дизиготни близнаци.

Доколку едно дете во семејството има аутизам, ризикот за појава кај следно дете е зголемен во споредба со општата популација.

Аутизмот е генетски исклучително хетероген. Тоа значи дека не постои „еден ген за аутизам“. Досега се идентификувани стотици гени поврзани со ризик за аутизам.

Овие гени влијаат врз:

• синаптичка функција
• невронална миграција
• невронална диференцијација
• формирање на мозочни мрежи
• регулација на генска експресија
• пластичност на мозокот

2. Видови генетски варијанти кај аутизмот

1. Common variants (чести варијанти)

Ова се генетски варијанти присутни кај голем дел од популацијата. Секоја поединечно има мал ефект, но нивниот збирен ефект може значително да го зголеми ризикот. Ова претставува основа на полигенскиот модел на аутизам.

2. Rare variants (ретки варијанти)

Овие варијанти имаат поголем индивидуален ефект. Можат да бидат: наследени и de novo мутации. Тие често се асоцирани со:

• потежок аутистичен фенотип
• интелектуална попреченост
• епилепсија
• дисморфични карактеристики

3. Copy Number Variants (CNV)

Ова се делеции или дупликации на сегменти од ДНК.

Најпознати:

• 16p11.2 делеција/дупликација
• 15q11-q13 дупликација
• 22q11.2 делеција
• 1q21.1
• 7q11.23

Овие CNV често се асоцирани со синдромски аутизам. Најзначајни гени поврзани со аутизмот се: SHANK3 - клучен ген за синаптичка организација. Мутации водат кон Phelan-McDermid синдром. Често присутни: аутизам, хипотонија, говорни тешкотии

CHD8 - еден од најсилно поврзаните гени со аутизам. Карактеристики: макроцефалија, гастроинтестинални проблеми, специфичен аутистичен фенотип.

SCN2A - кодира натриумски канал. Асоциран со: аутизам, епилепсија, развојно задоцнување.

ADNP - поврзан со: Helsmoortel-Van der Aa syndrome

PTEN - мутации често кај деца со: аутизам, макроцефалија.

MECP2 - мутации предизвикуваат: Rett syndrome

FMR1 - експанзија во овој ген предизвикува Фрагилен X синдром. Најчеста моногенска причина за аутизам.

CNTNAP2 - важен за невронална конективност. Поврзан со: аутизам, говорни нарушувања.

NRXN1 - важен за синаптичка сигнализација.

3. Синдромски аутизам

Околу 10–20% од случаите се дел од генетски синдром.

Најчести:

• Фрагилен X синдром
• Rett синдром
• Туберозна склероза комплекс
• Angelman синдром
• Smith-Lemli-Opitz синдром
• Phelan-McDermid синдром
• De novo мутации

Голем број случаи на аутизам настануваат поради нови мутации кои не се присутни кај родителите. Ризикот се зголемува со: повисока таткова возраст, акумулација на мутации во сперматогенезата.

4. Епигенетика

Епигенетските механизми влијаат врз генската експресија без промена на ДНК секвенцата. Вклучуваат: DNA метилација, хистонска модификација, microRNA регулација. Овие механизми може да бидат под влијание на средински фактори.

5. Генетско тестирање кај аутизам

Современи препорачани испитувања:

Прва линија: хромозомски микрочипови

Втора линија: целосно егзомско секвенционирање 

Насочени тестови: FMR1, MECP2, PTEN.

Генетската дијагноза овозможува:

• етиолошка потврда
• прогностички информации
• генетско советување
• процена на ризик за следни бремености
• насочено следење за придружни состојби
• можност за персонализирана медицина

6. Генетика и персонализиран третман

Современите истражувања се насочени кон: генска терапија, RNA-базирани терапии, таргетирана молекуларна терапија, индивидуализирана медицина

7. Заклучок

Генетиката на аутизмот претставува комплексна интеракција на бројни гени и биолошки механизми. Аутизмот не е единствено генетско нарушување, туку спектар на состојби со различна молекуларна основа. Разбирањето на генетските механизми е клучно за рана дијагностика, подобра клиничка класификација и развој на персонализирани интервенции.

15 ЕКТС поени - 07.05.2026

Почитувани студенти,

Ве поканувам во четврток на 7 мај во периодот од 11:30 до 12:30 часот да си ги завршите сите заостанати обврски во смисол на одговарање за 15 ЕКТС поени, за да можете да полагате во јунската сесија. Овие термини може да се искористат и за други видови на консултации. Имајте во вид дека ова е еден од последните вакви термини пред јунската сесија.

Предметен наставник

Список на освоени ЕКТС поени од семинарските работи по ХГ - 04.05.2026

Почитувани студенти,

Еве, за 4 дена успеав да прегледам 30-тина семинарски работи по предметот Хумана генетика. Ова е пресек на состојба заклучно со 4 мај 2026 година. Доколку имате 4 минуси по 2 од предавања или 2 од вежби, или ќе ги направите до 26 мај, а на семинарската работа имате освоено помалку од 4 поени, тогаш задолжително мора да земете дополнително задача во најскор временки период. Ако немате изработено семинарска работа, а имате минуси тогаш мора да добиете дополнителна задача. Кликнете на горниот линк за да си ги видите поените во ПДФ документот. Се гледаме утре на 11-тото предавање и вежби.

Со почит,

Предметен наставник

Генетски аспекти на Мијастенија гравис

1. Вовед

Myasthenia gravis претставува хронично автоимуно заболување на невромускулната врска кое се карактеризира со флуктуирачка слабост и заморливост на скелетната мускулатура. Основната патофизиолошка карактеристика е нарушена невромускулна трансмисија предизвикана од автоантитела насочени против постсинаптичките компоненти на невромускулната врска. Иако мијастенија гравис традиционално се смета за автоимуно, а не класично наследно генетско заболување, современите генетски истражувања покажуваат дека постои значајна генетска предиспозиција која влијае врз ризикот за развој на болеста, возраста на почеток, клиничкиот фенотип, тежината на болеста, одговорот на терапијата и асоцијацијата со други автоимуни заболувања.

Генетските аспекти на мијастенија гравис вклучуваат комплексна интеракција помеѓу: гените на имунорегулацијата, гените на главниот хистокомпатибилен комплекс, полиморфизмите поврзани со автоимуност, ретките моногенски синдроми што ја имитираат болеста. Основи на генетската предиспозиција. Мијастенија гравис не следи класичен Менделов модел на наследување. Се смета за мултифакторско заболување. Ова значи дека настанува како резултат на интеракција помеѓу генетски фактори, наследена подложност, имунолошки фактори, абнормална автоимуна активација, еколошки фактори: инфекции, вирусни тригери, хормонални влијанија, стрес и медикаменти.

Генетската предиспозиција создава терен за нарушена имунотолеранција. Иако најголемиот број случаи се спорадични, фамилијарни форми се опишани. Кај роднини од прв степен постои зголемен ризик. Фамилијарната агрегација укажува на: наследна имуногенетска подлога, заеднички HLA хаплотипови, заеднички автоимуни предиспозиции.заболувања

Во семејствата почесто се среќаваат и други автоимуни : Hashimoto тироидитис, системски лупус еритематозус, ревматоиден артритис, дијабетес мелитус тип 1.

Најсилната генетска асоцијација е со: HLA гените што се наоѓаат на хромозом 6p21. Тие кодираат молекули кои презентираат антигени на Т-лимфоцитите. Нивната варијабилност влијае врз автоимуниот одговор. Најзначајни HLA асоцијации е HLA-B8 често поврзан со: ран почеток, жени, хиперплазија на тимусот. HLA-DR3 силно асоциран со рана генерализирана мијастенија. HLA-DQ2 поврзан со автоимуна предиспозиција. HLA-DR14 поврзан со доцна мијастенија гравис кај некои популации

2. Генетска хетерогеност според подтипови

Мијастенија гравис е генетски хетерогена. Различни подтипови имаат различни генетски асоцијации. 

Рано-настаната мијастенија гравис со почеток пред 50 години. Карактеристики: почеста кај жени, хиперплазија на тимусот, AChR антитела.

Генетски асоцијации: HLA-B8, HLA-DR3, TNF полиморфизми.

Доцно-настаната мијастенија гравис почеток по 50 години. Генетски профил различен од раниот тип. Почести се асоцијации со: HLA-DR2, HLA-DR7, MuSK-позитивна мијастенија. Поврзана со антитела против: мускулно-специфична киназа. Има посебен генетски профил често асоцирана со: HLA-DQ5, HLA-DR14, гените поврзани со имунорегулација.

Покрај HLA, повеќе не-HLA гени се инволвирани. CTLA4 ген кодира инхибиторен регулатор на Т-клетките. Полиморфизмите можат да доведат до намалена имуносупресија, зголемена автоимуност. PTPN22 генот важен во регулација на Т-клеточната активација. Варијантите се поврзани со автоимуни заболувања, повисок ризик за мијастенија. Полиморфизмите на TNFA генот  влијаат врз продукција на цитокини, воспалителен одговор. FOXP3 генот клучен за регулаторните Т-клетки. Нарушувањата придонесуваат за автоимуност.

3. Генетика на ацетилхолинскиот рецептор

Главната автоимуна мета е ацетилхолинскиот рецептор. Иако мутациите во гените за рецепторот не се типична причина за автоимуната мијастенија, варијации во овие региони можат да влијаат врз антигенската презентација и автоимуна реактивност. Гени: CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE.

Конгенитални мијастенични синдроми важно е да се разликуваат од автоимуната мијастенија. Конгениталните мијастенични синдроми претставуваат група наследни заболувања на невромускулната врска. Тие се: генетски, неавтоимуни, најчесто автозомно-рецесивни. Најчести гени кај конгенитални мијастенични синдроми CHRNE ген. Најчеста причина: RAPSN ген, DOK7 ген, COLQ ген, CHAT ген. Овие синдроми клинички можат да личат на мијастенија гравис, но имаат сосема различна генетска и терапевтска основа.

4. Генетика и тимус

Тимуост има централна улога. Генетските варијанти што влијаат врз тимичната селекција на Т-клетките можат да предизвикаат: нарушена централна толеранција, продукција на автореактивни Т-клетки, формирање автоантитела.

Епигенетски механизми современите истражувања покажуваат улога на: DNA метилација, microRNA. Овие механизми регулираат експресија на имунолошки гени, продукција на цитокини, автоимун одговор.

Фармакогенетика генетските варијации влијаат врз одговорот на: Pyridostigmine, Prednisone, Azathioprine, Rituximab. Ова е основа за персонализирана медицина.

5. Генетско тестирање

Кај класична автоимуна мијастенија гравис рутинско генетско тестирање обично не е неопходно. 

Индицирано е кога постои сомнеж за: конгенитален мијастеничен синдром, атипичен тек, фамилијарна појава, рана детска презентација.

6. Генетско советување

Кај автоимуна мијастенија ризикот за директно наследување е мал, но постои наследување на автоимуна предиспозиција. Кај конгениталните синдроми генетското советување е суштинско. 

Современите генетски истражувања се насочени кон: идентификација на нови сусцептибилни гени, геномски профили, прецизна имунотерапија, таргетирана молекуларна терапија.

7. Заклучок

Генетските аспекти на Myasthenia gravis се комплексни и вклучуваат мултифакторска наследна предиспозиција, доминантно поврзана со HLA системот и гените за имунорегулација. Иако болеста не е класично наследна, генетските фактори значајно влијаат врз ризикот, фенотипот и терапевтскиот одговор. Разликувањето помеѓу автоимуната мијастенија и генетските конгенитални мијастенични синдроми е од суштинско значење за правилна дијагноза, третман и генетско советување.

Charcot-Marie-Tooth болест

1. Дефиниција

Charcot-Marie-Tooth disease (CMT), позната и како наследна моторна и сензорна невропатија (HMSN), претставува хетерогена група наследни периферни невропатии кои се карактеризираат со прогресивна дегенерација на периферните нерви, што доведува до мускулна слабост, атрофија, сензорни нарушувања и деформитети на стапалата. Тоа е едно од најчестите наследни невролошки заболувања. Болеста првенствено ги зафаќа: периферните моторни нерви, периферните сензорни нерви, миелинската обвивка или аксоните. Клинички се карактеризира со:

дистална мускулна слабост, атрофија, намалени или отсутни рефлекси, нарушена чувствителност, ортопедски деформитети. CMT обично има хроничен, бавно прогресивен тек.

2. Историски осврт

Болеста првпат е опишана во 1886 година од тројца невролози: Jean-Martin Charcot, Pierre Marie и Howard Henry Tooth. Тие независно опишале фамилијарна периферна невропатија со дистална мускулна атрофија. Оттука потекнува и името Charcot-Marie-Tooth болест.

3. Епидемиологија

CMT е најчестата наследна периферна невропатија. Преваленција: 1 на 2.500 лица. Подеднакво ги зафаќа: мажите и жените. Може да се јави на која било возраст, но најчесто симптомите започнуваат во детството, адолесценцијата, раната зрелост.

4. Генетика

CMT е генетски хетерогено заболување. Идентификувани се повеќе од 100 различни гени поврзани со болеста. Начини на наследување:

1. Автозомно-доминантно најчеста форма.

2. Автозомно-рецесивно

3. X-врзано

Најчести гени PMP22 генот е најчест кај CMT1A. Дупликација на овој ген предизвикува: демиелинизација, успорена нервна спроводливост MPZ ген, GJB1 ген. Поврзан со X-врзан CMT MFN2 ген. Чест кај аксоналните форми.

5. Патофизиологија

Патолошкиот процес може да биде:

1. Демиелинизирачки: оштетување на миелинската обвивка доведува до забавена нервна спроводливост, блок во проводливоста, сегментална демиелинизација.

2. Аксонален: примарна дегенерација на аксони. Последици: намален број функционални нервни влакна, мускулна денервација, атрофија.

6. Класификација

CMT тип 1 демиелинизирачка форма. Карактеристики: значително намалена брзина на нервна спроводливост во почеток во детство. Подтипови: CMT1A, CMT1B, CMT1C, CMT тип 2.

Аксонална форма. Карактеристики: релативно зачувана брзина на спроводливост, намалена амплитуда.

CMT тип X е X-врзана форма.

CMT тип 4 е автозомно-рецесивна форма. Обично потешка.

7. Клиничка слика

Рани симптоми најчесто: несигурно одење, чести сопнувања, слабост во стапалата, тешкотии при трчање, чести падови. Мускулна слабост типично започнува во дисталните делови на долните екстремитети. Најпрво се зафаќаат дорзифлексори на стапалото, перонеални мускули. Подоцна дистални мускули на рацете, паднато стопало. Многу чест знак. Се манифестира со: високо подигнување на колената при одење, шлапкање на стапалото. Одењето има патолошки од со високо подигнување на стапалото и коленото поради паднато стапало. Карактеристична е атрофија на потколениците. Се создава типичен изглед: „нозе како штрк“ или „потколеници во форма на шише од шампањ“. Деформитети на стапалата најчест pes cavus. Карактеристики: висок свод, деформитет на прстите во форма на канџа, контрактури. Други: pes equinus, чеканест деформитет на прстите на стапалото. Сензорни нарушувања обично благи до умерени: намалена вибрациона чувствителност, намалена чувствителност на болка, парестезии. Рефлекси често намалени, отсутни Ахилови рефлекси. Болката може да биде невропатска, жарење, пецкање, мускулоскелетна поради деформитети, абнормално оптоварување.

Зафатеност на горни екстремитети во подоцнежни фази: слабост на шаките, намалена фина моторика, тешкотии при пишување.

Тежина на болеста варира значително. Некои пациенти имаат минимални симптоми. Други имаат значајна инвалидност.

8. Дијагноза

1. Анамнеза се бара: фамилијарна историја, прогресивна слабост, деформитети.

2. Невролошки преглед покажува: дистална слабост, атрофија, арефлексија, сензорен дефицит.

3. Електроневрографија (EНG) клучен метод. Кај демиелинизирачки форми значително намалена брзина на проводливост. Кај аксонални: нормална или благо намалена брзина, намалена амплитуда

4. ЕМГ покажува хронична денервација.

5. Генетско тестирање е златен стандард. Овозможува потврда на дијагнозата и идентификација на типот.

6. Нервна биопсија е ретко потребна. Може да покаже формации во вид на луковица. Поради повторувана демиелинизација и ремиелинизација.

9. Диференцијална дијагноза

Потребно е разграничување од:

• Спинална мускулна атрофија
• Хронична инфламаторна демиелинизирачка полиневропатија 
• Фридрихова атаксија
• Дијабетична невропатија
• Дистални миопатии

10. Терапија

Не постои каузална терапија за повеќето форми. Третманот е симптоматски и рехабилитациски.

Физикална терапија цели: одржување мобилност, спречување контрактури, подобрување рамнотежа. Вклучува: истегнување, вежби за јакнење, баланс тренинг. Ортози често се користат: AFO ортози кои помагаат при: парализа/слабост на дорзалната флексија на стапалото, стабилизација. Ортопедска хирургија кај тешки деформитети: корекција на pes cavus, тетивни трансфери, артродеза. Работна терапија особено важна за адаптација на дневни активности, помошни уреди. Контрола на болка со аналгетици, невропатска терапија (Gabapentin, Pregabalin).

Во тек се истражувања за генска терапија, RNA-базирани третмани, молекуларни коректори. Ова претставува надеж за иднина.

11. Прогноза

Прогнозата зависи од типот. Најчесто нормален животен век со бавна прогресија. Функционалниот капацитет може постепено да се намалува.

12. Генетско советување

Многу важно поради наследниот карактер. Овозможува проценка на ризик, планирање на семејство, пренатална дијагностика, психосоцијални аспекти. Пациентите може да се соочат со: намалена самодоверба, ограничена мобилност, социјални бариери. Потребна е психолошка поддршка, социјална интеграција, мултидисциплинарен пристап.

13. Заклучок

Charcot-Marie-Tooth болеста претставува најчеста наследна периферна невропатија, со голема клиничка и генетска хетерогеност. Се карактеризира со прогресивна дистална мускулна слабост, атрофија, сензорни нарушувања и ортопедски деформитети. Раната дијагноза, генетската потврда, рехабилитацијата и мултидисциплинарниот третман се од суштинско значење за одржување на функционалната независност и подобрување на квалитетот на животот.

Спинална мускулна атрофија – адултен облик

1. Дефиниција

Спиналната мускулна атрофија (СМА) претставува наследно, прогресивно невромускулно заболување кое се карактеризира со дегенерација и губење на α-моторните неврони во предните рогови на ‘рбетниот мозок и моторните јадра на мозочното стебло. Последица на оваа дегенерација е прогресивна мускулна слабост, атрофија и намалување на моторната функција. Адултниот облик на спинална мускулна атрофија, познат и како СМА тип IV, е најблагата клиничка форма на заболувањето. Се манифестира по 18-годишна возраст, најчесто во третата или четвртата деценија од животот, со бавно прогресивна проксимална мускулна слабост. Овој облик е значително поредок од инфантилните и јувенилните форми и генерално има добра прогноза во однос на животниот век, бидејќи респираторните и булбарните компликации се ретки.

2. Историски осврт

Спиналната мускулна атрофија првпат била опишана во XIX век од страна на невролозите: Guido Werdnig и Johann Hoffmann. Тие ги опишале тешките инфантилни форми на болеста. Подоцна, со развојот на молекуларната генетика, биле идентификувани генетските механизми и различните фенотипски варијанти, вклучително и адултниот облик. Откривањето на улогата на генот SMN1 gene претставува пресвртница во разбирањето на патогенезата.

3. Епидемиологија

СМА е едно од најчестите автозомно-рецесивни невромускулни заболувања. Општата инциденција е приближно 1 на 6.000 до 10.000 живородени деца. Носителството во општата популација е 1 на 40 до 60 лица. Адултниот облик (тип IV) сочинува помал дел од сите случаи, приближно 5–10%. Подеднакво ги зафаќа двата пола.

4. Генетска основа

Најголем дел од случаите се резултат на мутации или делеции во генот SMN1. Овој ген кодира SMN протеин (Survival Motor Neuron protein), кој е есенцијален за преживување на моторните неврони, процесирање на RNA и одржување на невромускулната функција. Постои и сроден ген SMN2. Бројот на копии на овој ген ја модифицира тежината на болеста. Кај адултниот облик обично се присутни 4–6 или повеќе копии на SMN2. Ова овозможува продукција на доволна количина функционален протеин за поблага клиничка слика.

5. Патофизиологија

Недостатокот на SMN протеинот доведува до:

1. Дегенерација на моторните неврони особено во предните рогови на ‘рбетниот мозок.

2. Денервација на скелетните мускули мускулните влакна остануваат без нервна стимулација.

3. Атрофија на мускулите најизразена во: карличен појас, рамен појас, проксимални екстремитети.

4. Реинервација во раните фази се јавува колатерално разгранување на преживеаните аксони.

6. Клиничка слика

Адултната СМА се карактеризира со бавен, постепен почеток. Почетни симптоми најчесто: слабост во нозете, тешкотии при качување по скали, замор при подолго одење, тешкотии при станување од седечка положба, намалена физичка издржливост, мускулна слабост. Типично е: симетрична проксимална слабост. Почесто се зафатени: долни екстремитети m. quadriceps, глутеална мускулатура, iliopsoas. Горни екстремитети: делтоиден мускул, бицепс. Дисталната мускулатура е релативно зачувана. Мускулната атрофија се развива постепено. Највидлива е во: бутови, раменици, надлактици. Фасцикулации често присутни, особено на јазикот, рацете, рамениот појас. Карактеристичен е: фин постурален тремор на прстите. Рефлекси обично намалени, отсутни длабоки тетивни рефлекси. Респираторна функција кај тип IV најчесто е зачувана. Респираторна слабост е ретка. Булбарна симптоматологија најчесто отсутна. Во ретки случаи: лесна дизартрија, замор при голтање.

Болеста има бавна прогресија. Многу пациенти остануваат амбулаторни со децении. Животниот век е најчесто нормален. Некои пациенти можат да развијат потреба од ортопедски помагала, ограничена мобилност во подоцнежни фази.

7. Дијагноза

Дијагнозата се поставува преку комбинација од:

1. Анамнеза: важни податоци: постепена прогресивна слабост, фамилијарна анамнеза, отсуство на сензорни симптоми

2. Невролошки преглед се утврдува: проксимална слабост, атрофија, хипорефлексија.

3. Електромиографија (ЕМГ) покажува: хронична денервација, големи моторни единици, фасцикулациски потенцијали

4. Генетско тестирање златен стандард. Се анализира: делеција на SMN1, број на копии на SMN2

5. Мускулна биопсија ретко потребна. Покажува групирана атрофија на влакна, невроген патерн.

8. Диференцијална дијагноза

Потребно е разграничување од: Амиотрофична латерална склероза. Разлика кај ALS има знаци на горен моторен неврон. Kennedy болест разлика е Х-врзано заболување, има ендокрини манифестации. Limb-girdle мускулна дистрофија, Charcot-Marie-Tooth болест, метаболни миопатии.

9. Терапија

Болест-модифицирачка терапија Nusinersen. Механизам: модификација на splicing на SMN2. Се аплицира: интратекално. Risdiplam орална терапија. Предности: лесна администрација, системски ефект. Onasemnogene abeparvovec генска терапија. Главно се користи кај помлади пациенти.

Симптоматски третман: физикална терапија. Цели: зачувување на подвижноста, спречување контрактури, подобрување на функционалноста. Ортопедски третман по потреба: ортози, бастун, инвалидска количка. Респираторен мониторинг иако ретко е потребен, се препорачува периодична проценка. Нутритивна поддршка важно е одржување на: оптимална телесна тежина, мускулна маса. Современата рехабилитација вклучува: кинезитерапија, работна терапија, адаптирана физичка активност, енергетска конзервација. Препорачливи активности: пливање, лесно возење велосипед, истегнување. Треба да се избегнува: прекумерен замор, интензивни ексцентрични вежби. Психосоцијални аспекти иако когнитивните функции се зачувани, пациентите можат да се соочат со: анксиозност, депресија, социјална изолација, професионални ограничувања. Потребна е психолошка поддршка, социјална рехабилитација и професионално советување.

10. Прогноза

Адултниот облик има најдобра прогноза меѓу сите форми на СМА. Карактеристики: бавна прогресија, зачуван животен век,  долго функционално преживување. Прогнозата е подобрена со рана дијагноза и современа терапија.

11. Генетско советување

Бидејќи заболувањето е автозомно-рецесивно ако двајцата родители се носители: 25% ризик за заболено дете, 50% ризик за носител, 25% здраво дете. Пренатална и предимплантациона дијагностика се можни.

12. Заклучок

Адултната спинална мускулна атрофија претставува ретко, наследно, бавно прогресивно заболување на долниот моторен неврон. Се карактеризира со проксимална мускулна слабост, атрофија и релативно добра прогноза. Современите молекуларни терапии значително го менуваат природниот тек на болеста и овозможуваат подобар квалитет на живот, особено кога дијагнозата е поставена рано и кога пациентот е вклучен во мултидисциплинарен третман.

Спинална мускулна атрофија тип II (Kugelberg–Welander) болест

Спиналната мускулна атрофија тип II (СМА тип II), традиционално поврзувана со имињата на Erik Kugelberg и Lisa Welander, претставува интермедијарна форма на СМА, со почеток во доенечка возраст и со клинички тек помеѓу тешката инфантилна (тип I) и полесната јувенилна форма (тип III).

1. Дефиниција

СМА тип II е автозомно-рецесивно невродегенеративно заболување со примарна зафатеност на алфа-моторните неврони кое доведува до прогресивна мускулна слабост и атрофија. Пациентите обично постигнуваат седење, но не и самостојно одење.

2. Етиологија и генетика

Основен генетски дефект: хомозиготна делеција/мутација во SMN1 генот. Модификатор: SMN2 ген, кај тип II најчесто има 3 копии, поголем број → поблага клиничка слика. Наследувањето е автозомно-рецесивно, ризик за потомство: 25%.

3. Патофизиологија

Недостатокот на SMN протеин резултира со дегенерација на моторните неврони во предните рогови, денервација на мускулите, атрофија и слабост. За разлика од тип I, дегенерацијата е поспора и делумно компензирана.

4. Епидемиологија

Втора најчеста форма на СМА. Инциденција: ~1:10.000–20.000. Почеток: 6–18 месеци.

5. Клиничка слика

5.1 Моторен развој: Можат да седат самостојно. Не постигнуваат одење без поддршка

5.2 Мускулна слабост: симетрична, проксимална > дистална. Најизразена во долни екстремитети.

5.3 Хипотонија: „Floppy“ изглед. Намален мускулен тонус.

5.4 Рефлекси: намалени или отсутни.

5.5 Карактеристични знаци: фасцикулации на јазик, тремор на прстите („minipolymyoclonus“).

5.6 Ортопедски компликации: сколиоза (многу честа), контрактури, деформитети на градниот кош.

5.7 Респираторни проблеми: слабост на интеркостални мускули, парадоксално дишење, чести респираторни инфекции.

5.8 Когнитивен развој е нормален.

6. Дијагноза

6.1 Генетско тестирање: потврда на SMN1 делеција.

6.2 EМГ: невроген образец

6.3 Лабораторија: CK: нормален или благо покачен.

7. Диференцијална дијагноза

• спинална мускулна атрофија тип I
• спинална мускулна атрофија тип III
• Конгенитална миопатија
• Мускулни дистрофии

8. Терапија

8.1 Специфичен третман: современите терапии значително го менуваат текот: Nusinersen – интратекална терапија, Risdiplam – орална терапија, Onasemnogene abeparvovec – генска терапија

8.2 Поддржувачка терапија: респираторна грижа, неинвазивна вентилација, уреди за искашлување, ортопедска грижа, корсети за сколиоза, хируршки третман, рехабилитација, физикална терапија, окупациона терапија, нутритивна поддршка, контрола на исхрана.

9. Прогноза

Варијабилна многу пациенти доживуваат адолесценција и зрелост. Главни ризици: респираторни компликации, ортопедски проблеми. Со новите терапии, прогнозата значително се подобрува.

10. Генетско советување

Автозомно-рецесивно со 25% ризик, скрининг за носителство, пренатална дијагноза.

11. Заклучок

СМА тип II е интермедијарна форма на спинална мускулна атрофија со карактеристичен клинички профил – способност за седење без одење. Современите генетски терапии ја трансформираа прогнозата, нагласувајќи ја важноста на раната дијагноза и мултидисциплинарниот пристап.

Вердинг–Хофманова (Werdnig–Hoffmann) болест / Опенхајмова болест

Вердинг–Хофмановата болест претставува најтешката форма на спинална мускулна атрофија (СМА тип I) и е класичен пример на рано почетно невродегенеративно заболување со зафатеност на моторните неврони. Терминот „Опенхајмова болест“ историски се користел за опис на амиотонија конгенита (тешка неонатална хипотонија), но денес најчесто се изедначува или се преклопува со клиничката слика на СМА тип I.

1. Дефиниција

СМА тип I е автозомно-рецесивно наследно заболување со дегенерација на алфа-моторните неврони што доведува до тешка мускулна слабост и атрофија во раното детство.

2. Етиологија и генетика

Генетска основа: мутација/делеција во SMN1 генот. Модификатор: SMN2 ген, помал број на копии → потешка клиничка слика.

Наследување: автозомно-рецесивно, 25% ризик кај потомство.

3. Патофизиологија

Недостатокот на SMN протеин доведува до дегенерација на моторните неврони, денервација на мускулите, тешка хипотонија и слабост.

4. Епидемиологија

Инциденција: ~1:10.000 живородени. Најчеста форма на СМА. Почеток: <6 месеци.

5. Клиничка слика

5.1 Неонатален и рано инфантилен период: тешка хипотонија („floppy infant“), слаб плач, тешкотии при цицање и голтање.

5.2 Мускулна слабост: симетрична, проксимална > дистална. Нема контрола на главата.

5.3 Рефлекси Отсутни или значително намалени.

5.4 Карактеристични знаци: фасцикулации на јазик, парадоксално дишење (абдоминално).

5.5 Респираторни компликации: слабост на интеркостални мускули, чести инфекции, респираторна инсуфициенција.

5.6 Моторен развој не постигнуваат седење, тежок развоен застој.

5.7 Когнитивен развој: обично нормален.

6. Дијагноза

6.1 Генетско тестирање: потврда на SMN1 делеција

6.2 EМГ: невроген образец

6.3 Лабораторија: CK: нормален или благо покачен.

7. Диференцијална дијагноза

• Amyotonia congenita
• Конгенитална миотонија
• Метаболни миопатии
• Централна хипотонија.

8. Терапија

8.1 Специфична терапија: современ третман значително ја менува природата на болеста: Nusinersen, Risdiplam, Onasemnogene abeparvovec (генска терапија).

8.2 Поддржувачка терапија: респираторна поддршка, нутритивна поддршка, физикална терапија, палијативна грижа.

9. Прогноза

Без третман: тешка, често фатална до 2 години. Со современа терапија: значително подобрена преживеаност, подобрени моторни функции.

10. Генетско советување

Автозомно-рецесивно тестирање за носителство, пренатална дијагноза, неонатален скрининг (каде што е достапен).

11. Историски аспект

Guido Werdnig и Johann Hoffmann ја опишале болеста. Hermann Oppenheim го користел терминот „амиотонија конгенита“.

12. Заклучок

Вердинг–Хофмановата болест е тешка форма на спинална мускулна атрофија со рана манифестација и сериозна прогноза. Денес, со воведувањето на генетски таргетирани терапии, исходот значително се подобрува, што ја прави раната дијагноза од клучно значење.

Спинални мускулни атрофии

Спиналните мускулни атрофии (СМА) претставуваат група наследни невромускулни заболувања кои се карактеризираат со дегенерација на алфа-моторните неврони во предните рогови на ’рбетниот мозок, што доведува до прогресивна мускулна слабост и атрофија.

1. Дефиниција

СМА е генетско заболување со примарна зафатеност на моторните неврони, што резултира со секундарна мускулна атрофија. За разлика од мускулните дистрофии, примарното оштетување е во нервниот систем.

2. Етиологија и генетика

Главен ген: SMN1 (Survival Motor Neuron 1).

Механизам: делеција или мутација на SMN1 генот → намалена продукција на SMN протеин.

Модификатор: SMN2 ген.

Бројот на копии влијае на тежината на болеста. Наследувањето е автозомно-рецесивно.

3. Класификација

СМА се дели според возраста на појава и моторните способности:

Тип 0 (пренатален) најтежок. Фетална хипокинезија

Тип I (Werdnig-Hoffmann): почеток: <6 месеци, тешка хипотонија, никогаш не седат.

Тип II: почеток: 6–18 месеци, можат да седат, но не одат.

Тип III (Kugelberg-Welander): почеток: >18 месеци, можат да одат, прогресивна слабост.

Тип IV (возрасен): блага форма, почеток во зрелоста.

4. Патофизиологија

Недостатокот на SMN протеин доведува до дегенерација на моторни неврони, денервација на мускулите, мускулна атрофија.

5. Клиничка слика

5.1 Мускулна слабост симетрична, проксимална > дистална.

5.2 Хипотонија: „Floppy infant“ (тип I).

5.3 Рефлекси: намалени или отсутни.

5.4 Фасцикулации: особено на јазик.

5.5 Респираторни проблеми: слабост на респираторни мускули, респираторна инсуфициенција.

5.6 Когнитивни функции: нормални.

6. Дијагноза

6.1 Генетско тестирање: потврда на SMN1 делеција.

6.2 EМГ: невроген образец

6.3 Лабораторија: CK: нормален или благо покачен.

7. Диференцијална дијагноза

• Amyotonia congenita
• Duchenne muscular dystrophy
• Конгенитални миопатии
• Метаболни заболувања

8. Терапија

8.1 Специфична терапија (револуција во третманот): Nusinersen (antisense oligonucleotide), Onasemnogene abeparvovec (генска терапија), Risdiplam (орална терапија). Овие терапии значително ја подобруваат прогнозата.

8.2 Поддржувачка терапија: респираторна поддршка, физикална терапија, нутритивна поддршка, ортопедска грижа.

9. Прогноза

Тип I: тешка, без терапија → рана смрт

Тип II/III: варијабилна

Со нови терапии → значително подобрување.

10. Генетско советување

Автозомно-рецесивно, 25% ризик за потомство, скрининг за носителство, пренатална дијагноза.

11. Скрининг

Неонатален скрининг во многу земји. Рано откривање = подобар исход.

12. Заклучок

Спиналните мускулни атрофии се сериозни, но денес терапевтски таргетирани заболувања. Раната дијагноза и навремениот третман се клучни за подобрување на преживувањето и моторните функции.

Лимб-гирдл мускулни дистрофии (дистрофии на екстремитетите)

Лимб-гирдл мускулните дистрофии (LGMD) претставуваат хетерогена група наследни невромускулни заболувања кои примарно ги зафаќаат проксималните мускули на карличниот и раменскиот појас, односно мускулите на екстремитетите. Карактеристично е прогресивно слабеење на мускулатурата, со значајна клиничка и генетска варијабилност.

1. Дефиниција

LGMD се дефинираат како група на генетски детерминирани, прогресивни мускулни дистрофии, кои ги зафаќаат карличниот појас (pelvic girdle), раменскиот појас (shoulder girdle).

2. Класификација

Современата класификација се базира на генетиката:

2.1 Автозомно-доминантни форми (LGMD1) поретки со поблаг тек.

2.2 Автозомно-рецесивни форми (LGMD2 / LGMDR) почести со потежок тек.

Примери: Calpainopathy (CAPN3), Dysferlinopathy (DYSF), Sarcoglycanopathies, FKRP поврзани форми.

3. Етиологија и генетика

LGMD се резултат на мутации во гени кои кодираат протеини важни за структура на мускулната мембрана, саркомерната функција, регенерација на мускулите. Најважни протеини се: Calpain-3, Dysferlin, Sarcoglycans, Lamin A/C.

4. Патофизиологија

Основни механизми: оштетување на сарколемата, нарушена поправка на мускулни влакна, некроза и регенерација. Постепена замена со масно и фиброзно ткиво.

5. Епидемиологија

Ретки болести (заедно ~1:15.000–100.000). Подеднакво кај двата пола. Почеток: детство до зрелост.

6. Клиничка слика

6.1 Мускулна слабост: проксимална (колкови, рамена), симетрична.

6.2 Рани симптоми: тешкотии при качување по скали, станување од седечка положба, позитивен Gowers знак.

6.3 Прогресија: вклучување на дистални мускули, губење на одење (кај потешки форми)

6.4 Други карактеристики: атрофија или псевдохипертрофија, контрактури, сколиоза.

6.5 Кардијални и респираторни компликации: кардиомиопатија (во некои подтипови), респираторна слабост.

7. Дијагноза

7.1 Лабораторија: покачен CK.

7.2 EМГ: миопатски образец.

7.3 Мускулна биопсија: дистрофични промени.

7.4 Генетско тестирање: клучно за точна дијагноза.

8. Диференцијална дијагноза

• Duchenne muscular dystrophy
• Becker muscular dystrophy
• Facioscapulohumeral muscular dystrophy
• Воспалителни миопатии.

9. Терапија 

Нема каузален третман → мултидисциплинарен пристап.

9.1 Рехабилитација: физикална терапија, одржување на подвижност.

9.2 Медикаментозна терапија: симптоматска, кардиолошка терапија.

9.3 Респираторна поддршка: неинвазивна вентилација.

9.4 Ортопедски интервенции: третман на контрактури.

10. Прогноза

Варијабилна од благи до тешки форми. Животниот век зависи од кардијални компликации и респираторна функција.

11. Генетско советување

Автозомно-доминантно → 50% ризик. Автозомно-рецесивно → 25% ризик. Важно за семејно планирање.

12. Заклучок

Лимб-гирдл мускулните дистрофии претставуваат комплексна група заболувања со значајна генетска и клиничка варијабилност. Точната дијагноза денес се базира на молекуларна генетика, што овозможува подобро разбирање, следење и идни терапевтски стратегии.