Туберозна склероза (Tuberous sclerosis complex – TSC)

1. Дефиниција

Туберозната склероза претставува ретко, мултисистемско, генетско нарушување кое се карактеризира со формирање на бенигни туморозни лезии (хамартоми) во повеќе органски системи, особено во централниот нервен систем, кожата, бубрезите, срцето, белите дробови, очите. Ова заболување е познато и како Комплекс на туберозна склероза (Tuberous Sclerosis Complex – TSC). Спаѓа во групата на неврокутани синдроми (факоматози). Туберозната склероза се карактеризира со висока клиничка варијабилност – од благи форми со минимални кожни промени до тешки форми со епилепсија, интелектуална попреченост и мултиоргански компликации.

2. Историски осврт

Заболувањето првпат било опишано во 1862 година од Friedrich von Recklinghausen. Подоцна, во 1880 година, францускиот невролог Désiré-Magloire Bourneville детално го опишал синдромот и го вовел терминот sclérose tubéreuse. Поради тоа, болеста долго време била позната и како Bourneville disease.

3. Епидемиологија

Инциденција: 1:6.000–10.000 живородени. Преваленција: приближно 1:20.000. Подеднакво ги зафаќа машки и женски. Сите етнички групи се подеднакво засегнати.

4. Генетска основа

Туберозната склероза се наследува автосомно доминантно. Сепак околу 2/3 од случаите се резултат на de novo мутации. Гени поврзани со TSC:

1. TSC1 локација 9q34. Кодира хамартин.

2. TSC2 локација 16p13.3. Кодира туберин.

Мутациите во TSC2 обично предизвикуваат потешка клиничка слика.

Хамартин и туберин формираат комплекс кој ја инхибира mTOR сигналната патека.

5. Патофизиологија

Нормално, TSC1/TSC2 комплексот ја регулира клеточната пролиферација, раст, метаболизам, автофагија. При мутација доаѓа до хиперактивација на mTOR. Последици се: неконтролиран клеточен раст, формирање хамартоми, нарушена клеточна организација.

6. Патолошки карактеристики

Хамартомите се бенигни дизонтогенетски лезии составени од абнормално диференцирани клетки, дезорганизирано ткиво. Тие можат да се појават во различни органи.

7. Клиничка слика

Клиничките манифестации се возраст-зависни.

I. Невролошки манифестации најзначајни

1. Кортикални тубери хистолошки: дезорганизирана кора. Локализација церебрален кортекс. Клинички предизвикуваат епилепсија, когнитивни нарушувања.

2. Субепендимални нодули лоцирани долж латералните комори. Најчесто асимптоматски.

3. Subependymal Giant Cell Astrocytoma (SEGA) бениген тумор. Може да предизвика опструктивен хидроцефалус, главоболка, повраќање.

4. Епилепсија се јавува кај 80–90%. Често започнува во првата година. Форми инфантилни спазми, фокални напади, генерализирани напади.

5. Интелектуална попреченост степенот варира.

6. TAND (TSC-асоцирани невропсихијатриски нарушувања) вклучуваат: аутизам, AДХД, анксиозност, депресија, нарушувања на учење.

7. Нарушувања од аутистичниот спектар многу чести.

II. Дерматолошки манифестации

Класични и дијагностички значајни.

1. Хипомеланотични макули „Ash leaf spots“ најран знак.

2. Facial angiofibromas најчесто на нос, образи. Се јавуваат во детството.

3. Shagreen patch задебелена кожа со изглед на портокалова кора. Локализација лумбосакрално.

4. Ungual fibromas околу ноктите.

5. Fibrous cephalic plaque.

III. Бубрежни манифестации

1. Ангиомиолипоми најчести. Составени од крвни садови, мазно мускулно ткиво, масно ткиво. Компликации крварење, бубрежна инсуфициенција.

2. Бубрежни цисти

3. Ренален карцином ретко.

IV. Кардијални манифестации

Рабдомиоми чести кај новороденчиња. Може да предизвикаат аритмии, опструкција. Често регресираат спонтано.

V. Белодробни манифестации

Особено кај жени. LAM - Лимфангиолеиомиоматоза предизвикува диспнеа, пневмоторакс.

VI. Офталмолошки манифестации

Ретинални хамартоми

8. Дијагностички критериуми

Дијагнозата се поставува според меѓународни консензус критериуми. Големи критериуми: ≥3 хипомеланотични макули, ангиофиброми, shagreen patch, кортикални тубери, ангиомиолипоми. Мали критериуми: конфети-кожни лезии, забни јамички, ретинални промени.

Дефинитивна дијагноза: 2 големи критериуми или 1 голем + ≥2 мали.

Дијагностика МНР на мозок за тубери, субепендимален астроцитом со гигантски клетки, субепендимални лезии, EEG.

Генетско тестирање секвенционирање на: TSC1, TSC2

УЗ/КT/MНР на бубрези

Ехокардиографија

Дерматолошки преглед

Офталмолошки преглед

9. Диференцијална дијагноза

• Neurofibromatosis
• Sturge-Weber синдром
• Hypomelanosis of Ito
• PTEN синдроми

10. Третман

Нема дефинитивен лек. Третманот е мултидисциплинарен.

1. Контрола на епилепсија со антиепилептици, особено Vigabatrin за инфантилни спазми.

2. mTOR инхибитори клучна современа терапија Everolimus. Индикации: субепендимален астроцитом со гигантски клетки, ангиомиолипоми, епилепсија.

3. Хируршки третман

За резистентна епилепсија, субепендимален астроцитом со гигантски клетки, крваречки ангиомиолипоми.

4. Развојна поддршка од логопед, дефектолог, психолог, рана интервенција. Следење редовен мониторинг. Мозок МНР на 1–3 години. Бубрези годишен скрининг. Бели дробови кај возрасни жени.

11. Генетско советување

Ризик за потомство 50%. Можно е пренатално тестирање, предимплантациона дијагностика.

12. Прогноза

Зависи од тежина на епилепсија, когнитивен статус, органска зафатеност. Подобра прогноза блага форма со добра контрола на нападите. Современи истражувања фокус на нови mTOR инхибитори, генска терапија, биомаркери, персонализирана медицина.

13. Заклучок

Туберозната склероза претставува комплексно мултисистемско генетско заболување предизвикано од мутации во TSC1 или TSC2 гените, со последователна дисрегулација на mTOR сигналниот пат. Раната дијагностика, редовното мултидисциплинарно следење и современите таргетирани терапии значително го подобруваат исходот и квалитетот на живот кај пациентите.