Неврофиброматоза (Neurofibromatosis)

1. Дефиниција

Неврофиброматозата претставува група наследни неврокутани синдроми кои се карактеризираат со развој на тумори на нервниот систем, промени на кожата, зафаќање на очите, коскени абнормалности и можни невролошки, когнитивни и системски компликации. Таа припаѓа на групата: факоматози (phakomatoses), односно наследни нарушувања кои примарно ги засегаат нервниот систем, кожата, очите и коскениот систем. Неврофиброматозата претставува една од најчестите моногенски неврокутани болести.

Постојат три главни форми:

• Неврофиброматоза тип 1 (NF1)
• Неврофиброматоза тип 2 (NF2)
• Шваноматоза (Schwannomatosis)

Секоја форма има различна генетска основа, клиничка слика и прогноза.

2. Историски осврт

Првите описи на заболувањето потекнуваат од XIX век. Во 1882 година германскиот патолог Friedrich Daniel von Recklinghausen ја опишал болеста која подоцна била наречена болест на von Recklinghausen. Развојот на молекуларната генетика овозможил идентификација на: NF1 генот (1990), NF2 генот (1993).

3. Епидемиологија

NF1 најчеста форма. Инциденција: 1:2.500–3.000 живородени

NF2 поретко заболување. Инциденција: 1:25.000–40.000

Шваноматоза многу ретка. Инциденција: помалку од 1:40.000.

4. Генетска основа

Сите форми се наследуваат автосомно доминантно. Сепак, кај значителен број случаи постојат: de novo мутации.

Неврофиброматоза тип 1 (NF1) предизвикана од мутации во NF1 ген. Локација 17q11.2. Генот кодира неврофибромин. Неврофиброминот е тумор супресорен протеин. Неговата улога е регулација на RAS/MAPK сигналниот пат. Негов губиток доведува до неконтролирана клеточна пролиферација и формирање тумори.

Патофизиологија на NF1 мутацијата доведува до хиперактивација на Ras, зголемена клеточна делба, нарушена диференцијација. Најзасегнати се Schwann клетки, меланоцити, остеобласти, неврони

Клиничките манифестации се возраст-зависни.

1. Café-au-lait макули најран знак. Карактеристики: светлокафени дамки, рамни, добро ограничени. Дијагностички критериум: >6 дамки. Големина: 5 mm кај деца, 15 mm кај возрасни.

2. Аксиларни и ингвинални пеги познати како: Crowe знак. Се јавуваат во детството.

3. Неврофиброми бенигни тумори на периферни нерви. Типови кожни неврофиброми, меки, куполести. Поткожни неврофиброми поцврсти. Плексиформни неврофиброми, дифузни, инфилтративни. Клинички значајни поради ризик од малигна трансформација.

4. Lisch нодули меланоцитни хамартоми на ирисот. Се откриваат со офталмолошки преглед.

5. Оптички глиом чест кај деца може да предизвика губиток на вид, егзофталмус.

6. Коскени аномалии псевдоартроза на тибија, сколиоза, сфеноидна дисплазија.

7. Неврокогнитивни нарушувања се многу чести. Вклучуваат: нарушувања на внимание, специфични тешкотии во учење, извршни дисфункции

8. Аутистични карактеристики кај дел од пациентите.

9. Епилепсија поретко

10. Васкуларни компликации ренална артериска стеноза, цереброваскуларни абнормалности.

Дијагностички критериуми за NF1

Дијагнозата се поставува при присуство на најмалку два критериума.

Критериуми:

• ≥6 café-au-lait макули
• ≥2 неврофиброми
• плексиформен неврофибром
• аксиларни/ингвинални пеги
• оптички глиом
• ≥2 Lisch нодули
• карактеристична коскена лезија
• првостепен роднина со NF1

Неврофиброматоза тип 2 (NF2)

Мутации во NF2 ген. Локација 22q12. Кодира протеин мерлин (schwannomin). Мерлин е тумор супресор. Регулира: клеточен раст, контактна инхибиција.

Клиничка слика на NF2 главна карактеристика: билатерални вестибуларни шваноми. Симптоми: губиток на слух, тинитус, нарушена рамнотежа. Други тумори: менингиоми, епендимоми, спинални шваноми. Офталмолошки: катаракта. 

Шваноматоза

Генетски поврзана со SMARCB1, LZTR1.

Карактеристика: повеќекратни шваноми без вестибуларни шваноми. Главен симптом: хронична болка.

5. Дијагностика 

Детален дерматолошки и невролошки преглед, МНР се златен стандард за мозок, орбити, ’рбет. Офталмолошки преглед, аудиолошка проценка. Особено кај NF2 генетско тестирање. Методи: секвенционирање, MLPA, NGS панели.

6. Диференцијална дијагноза

Треба да се разликува од:

• Legius синдром
• McCune-Albright синдром
• Noonan синдром
• Tuberous sclerosis

7. Компликации

Кај NF1 малиген периферен нервен тумор, компресија, деформитети.

Кај NF2 прогресивна глувост, мозочна компресија, малигна трансформација особено кај плексиформни неврофиброми. Може да преминат во малигнен тумор на обвивките на периферните нерви. Знаци: брз раст, болка, невролошки дефицит.

8. Третман

Нема дефинитивен лек. Третманот е мултидисциплинарен.

1. Хируршки третман за симптоматски тумори, компресија, козметски причини.

2. Медикаментозен третман кај NF1 Selumetinib одобрен за неоперабилни плексиформни неврофиброми.

3. Радиотерапија со ограничена употреба.

4. Рехабилитација: логопедска, психолошка, едукативна поддршка.

Следење потребни се редовни контроли: NF1 годишно: дерматолошки, офталмолошки, невролошки. NF2 редовни МНР и аудиолошки процени.

9. Генетско советување

Ризик за потомство 50%. Потребно е пренатално тестирање, репродуктивно советување.

10. Прогноза

Зависи од тип, тежина, компликации. NF1 често нормален животен век, но со варијабилен морбидитет. NF2 посериозна прогноза. Современи истражувања со фокус: MEK инхибитори, генска терапија, таргетирана онкологија, молекуларни биомаркери.

11. Заклучок

Неврофиброматозата претставува сложена наследна неврокутана болест со широка клиничка варијабилност. Нејзиното рано препознавање е од клучно значење за навремено следење, спречување компликации и оптимален третман. Современата молекуларна дијагностика и таргетираните терапии отвораат нови можности за подобрување на прогнозата и квалитетот на живот кај пациентите со ова заболување.