Микроцефалија – автосомно рецесивна форма

1. Дефиниција

Автосомно рецесивната примарна микроцефалија претставува генетски хетерогена група на наследни невроразвојни нарушувања, карактеризирани со значително намален обем на главата присутен при раѓање или развиен во првите месеци од животот, како резултат на нарушен ембрионален и фетален развој на мозокот. Ова нарушување е познато и како: Автосомно рецесивна примарна микроцефалија. Се карактеризира со:

• обем на главата најмалку 2–3 стандардни девијации под просекот
• редуциран мозочен волумен
• интелектуална попреченост со варијабилен степен
• отсуство на големи структурни малформации кај класичните форми.

Автосомно рецесивната микроцефалија е пример за нарушување на неврогенезата, при кое примарно е нарушена пролиферацијата на невралните прекурсорни клетки. 

2. Историски осврт

Првите фамилијарни случаи се опишани во средината на XX век. Во 2002 година е идентификуван првиот ген MCPH1. По ова следувало откривање на бројни други гени поврзани со ова нарушување.

3. Епидемиологија

Се смета за ретко заболување. Инциденција: 1:30.000–1:250.000 живородени. Почеста е во популации со: консангвинитет, генетска изолираност, висока фреквенција на founder мутации. Повисока застапеност е забележана во: Блискиот Исток, Јужна Азија, Медитерански региони.

4. Генетска основа

Наследувањето е автосомно рецесивно. Ова значи дека: заболениот наследува две патогени варијанти, родителите најчесто се асимптоматски носители. Ризик за секоја бременост: 25% заболено дете, 50% носител, 25% здраво.

5. Молекуларна генетика

До денес се идентификувани повеќе од 25 гени. Најважни се: 

1. MCPH1 (Microcephalin) локација: 8p23. Функција: одговор на оштетување на ДНК, регулација на клеточен циклус.

Клиничка слика: микроцефалија, интелектуална попреченост, можно прерано кондензирање на хромозоми

2. ASPM најчеста причина. Функција: митотична вретенка, симетрична делба на неврални прекурсори. Мутациите доведуваат до намалена пролиферација на невронални клетки.

3. WDR62 често асоциран со микроцефалија, кортикални малформации.

4. CDK5RAP2 функција: центрозомска организација

5. CENPJ може да биде асоциран и со Seckel синдром.

6. CEP152

7. STIL

8. CEP135

9. CIT

10. RTTN

Други гени: KNL1, PHC1, SASS6, ZNF335, DNA2, PLK4, RTTN, MFSD2A.

6. Патогенеза

Основниот патофизиолошки механизам е нарушена пролиферација на неврални прекурсорни клетки. Во нормални услови, за време на ембриогенезата невроепителните клетки се делат симетрично и создаваат голем број неврони.

Кај MCPH мутациите доведуваат до: дефектна митоза, нарушена центрозомска функција, абнормална митотична ориентација, предвремена клеточна диференцијација, апоптоза.

Резултат: намален број неврони, ембриолошка основа. Најкритичен период: 8–24 гестациска недела. Во овој период се одвива: невронална пролиферација, миграција, организација на церебралниот кортекс. Дефектите резултираат со: редуцирана церебрална кора.

7. Класификација

1. Примарна микроцефалија присутна при раѓање. Најчесто генетска.

2. Секундарна микроцефалија се развива постнатално. Причини: инфекции, хипоксија, метаболни болести.

Автозомно рецесивната форма е типично примарна.

8. Клиничка слика

Главна карактеристика намален обем на главата. Обично 3–12 SD под просек. Главата изгледа мала, пропорционална, со наведнато чело. Невролошки карактеристики, интелектуална попреченост може да биде: лесна, умерена и тешка. Најчесто е умерена.

Развоен застој засегнати се: говор, моторика, когниција. Говорни нарушувања: задоцнет говор, сиромашен речник, дизартрија.

Моторни нарушувања кај дел од пациентите: спастицитет, атаксија, хипотонија.

Епилепсија поретко кај класичните форми, почеста кај синдромските.

Однесување може да се јават: хиперактивност, аутистични карактеристики, проблеми со внимание.

9. Фенотипски варијации

• Класична MCPH
• изолирана микроцефалија
• интелектуална попреченост
• нормална мозочна архитектура
• Комплексна MCPH

Покрај микроцефалија:

• пахигирија
• полимикрогирија
• агенезија на corpus callosum
• церебеларна хипоплазија

10. Дијагностика

Клиничка проценка се мери обем на глава. Критериум:

< –2 SD тешка форма:

< –3 SD семејна анамнеза

Особено важно: сроднички бракови, други засегнати членови.

Невролошки преглед проценка на: тонус, рефлекси, развој.

Неврорадиологија MНР може да покаже кај класична форма: редуциран мозочен волумен, едноставна гирификација.

Кај комплексни форми: кортикални малформации, вентрикуломегалија, хипоплазија на мозочни структури.

Генетска дијагностика е златен стандард.

Методи:

1. Панел за микроцефалија најчест избор.

2. Whole Exome Sequencing особено корисен.

3. Whole Genome Sequencing кај нерешени случаи.

11. Диференцијална дијагноза

Треба да се разликува од:

• Конгенитални инфекции
• Zika
• CMV
• токсоплазмоза
• Хромозомски синдроми
• Trisomy 13
• Trisomy 18
• Метаболни болести
• Секундарна микроцефалија

12. Третман

Нема етиолошки третман. Пристапот е симптоматски.

1. Рана интервенција е клучна и вклучува стимулација, развојни програми.

2. Физикална терапија за моторен развој.

3. Логопедски третман за комуникација.

4. Специјална едукација индивидуализирана.

5. Контрола на епилепсија кога е присутна.

13. Генетско советување

Многу важно на родителите им се објаснува: моделот на наследување, ризикот од повторување.

Пренатална дијагностика можна е ако мутацијата е позната. Методи: биопсија на хорионски ресички, амниоцентеза, преимплантациска генетска дијагностика. Кај семејства со висок ризик.

14. Прогноза

Зависи од: генот, типот на мутација, структурните мозочни промени. Подобра прогноза: ASPM форми. Полоша: WDR62 и комплексни форми.

15. Психосоцијални аспекти

Семејствата често се соочуваат со: емоционален стрес, финансиски товар, потреба од долгорочна поддршка. Потребен е: мултидисциплинарен пристап. Современите истражувања се фокусирани на: мозочни органоиди, функционална геномика, CRISPR модели, патогенетски механизми.

16. Заклучок

Автосомно рецесивната примарна микроцефалија претставува сложено генетско невроразвојно нарушување кое настанува како резултат на дефекти во клеточната делба и пролиферацијата на невралните прекурсорни клетки. Карактеристична е значителната микроцефалија, интелектуалната попреченост и варијабилниот невролошки фенотип. Современата молекуларна дијагностика овозможува прецизна генетска идентификација, подобро генетско советување и рана интервенција, што е клучно за оптимален развоен исход.