1. Дефиниција
Атаксија-телеангиектазијата претставува ретко, автозомно рецесивно, мултисистемско невродегенеративно заболување кое се карактеризира со прогресивна церебеларна атаксија, телеангиектазии, имунодефициенција, зголемена склоност кон малигнитети и висока клеточна чувствителност на јонизирачко зрачење. Ова заболување е познато и како Louis-Bar синдром. Спаѓа во групата на наследни церебеларни атаксии, синдроми на нарушена поправка на DNA, примарни имунодефициенции.
Атаксија-телеангиектазијата претставува класичен пример на заболување каде дефектот во механизмите за поправка на DNA доведува до невродегенерација, канцерогенеза и имунолошка дисфункција.
2. Историски осврт
Болеста првпат била опишана во 1941 година од Denise Louis-Bar која ги опишала церебеларната атаксија, телеангиектазиите и невролошката прогресија. Подоцна молекуларните истражувања го идентификувале ATM генот како главен причинител.
3. Епидемиологија
Инциденција: 1:40.000–100.000 живородени. Подеднакво ги засега машките и женските лица. Носителството на ATM мутации е релативно често кај околу 1% од популацијата.
4. Генетска основа
Наследувањето е автосомно рецесивно. За заболување се потребни две патогени варијанти. Ризик кај двајца носители: 25% заболено дете, 50% носител, 25% здраво дете.
Молекуларна генетика
Предизвикана од мутации во ATM ген. Локација 11q22.3. ATM означува Ataxia Telangiectasia Mutated. Функција на ATM протеинот е серин/треонин протеин киназа со клучна улога во: препознавање DNA оштетување, сигнализација на двојни прекини во двојната нишка на ДНК, активирање на DNA репараторни механизми, контрола на клеточен циклус, апоптоза.
5. Патофизиологија
При DNA оштетување ATM активира бројни сигнални патишта. Особено: p53, BRCA1, CHK2. Кога ATM е нефункционален доаѓа до: акумулација на DNA оштетувања, геномска нестабилност, клеточна смрт, малигна трансформација.
Зошто се засегнати одредени органи?
Особено чувствителни се:
1. Церебелум: Пуркиниевите клетки дегенерираат.
2. Имунолошки систем: нарушена V(D)J рекомбинација
3. Лимфоидно ткиво: зголемен ризик за малигнитет.
6. Клиничка слика
Симптомите најчесто започнуваат во првите 2–5 години.
I. Невролошки манифестации: главна карактеристика.
1. Прогресивна церебеларна атаксија е најран симптом. Се манифестира со нестабилно одење, широк став, несигурност при движење, паѓање. Со прогресија пациентите често губат способност за одење.
2. Дизартрија: скениран говор
3. Окуломоторна апраксија тешкотија при волно движење на очите. Пациентите често ја движат главата наместо очите.
4. Интенционен тремор
5. Хореоатетоза кај некои пациенти
6. Периферна невропатија
7. Дистонија во подоцнежни стадиуми.
II. Телеангиектазии
Класичен знак се појавуваат најчесто по 3–6 годишна возраст. Локализација: конјунктива, уши, лице, врат, флексорни региони.
Карактеристики мали дилатирани крвни садови. Не предизвикуваат болка.
III. Имунодефициенција
Многу е честа. Најчесто се јавува: IgA дефицит, IgG2 дефицит, лимфопенија.
Последици повторливи инфекции: синузити, отити, бронхопневмонии.
IV. Малигнитети
Ризикот е значително зголемен. Најчести: Хематолошки - леукемија, лимфом, солидни тумори, гастричен карцином, дојка (кај носители).
V. Радиосензитивност
Многу важна карактеристика. Пациентите се исклучително чувствителни на X-зраци, радиотерапија. Ова е клучно за клиничкиот менаџмент.
VI. Ендокрини и метаболни нарушувања
Инсулинска резистенција, дијабетес, нарушен раст, хипогонадизам.
VII. Кожни промени
Предвремено стареење, кафеави дамки.
VIII. Респираторни компликации
Чести поради инфекции, аспирација, хронично воспаление.
IX. Гастроинтестинални проблеми
Дисфагија, нутритивен дефицит
Лабораториски карактеристики: Покачен алфа-фетопротеин (AFP) кај >90% пациенти. Ова е важен дијагностички маркер. Може да има лимфопенија, намален IgA, хромозомска нестабилност.
7. Дијагностика
Клинички сомнеж кај дете со: атаксија, телеангиектазии, инфекции.
Лабораториски тестови: AFP, имуноглобулини, лимфоцитни субпопулации.
8. Генетско тестирање
Златен стандард. Анализа на ATM генот. Функционални тестови, клеточна радиосензитивност, MНР на мозокот покажува: церебеларна атрофија особено на вермис.
9. Диференцијална дијагноза
- Friedreich Ataxia
- Nijmegen Breakage Syndrome
- Ataxia with Oculomotor Apraxia
- митохондријални заболувања
10. Третман
Нема куративен третман. Терапијата е симптоматска.
1. Имунолошка поддршка кај имунодефициенција давање интравенски имуноглобулини.
2. Антибиотска терапија за инфекции.
3. Рехабилитација: физикална терапија, логопедска терапија, окупациона терапија.
4. Нутритивна поддршка кај дисфагија.
5. Онколошко следење со избегнување на радијација кога е можно.
6. Избегнување јонизирачко зрачење многу важно.
Се преферира MНР наместо КT. Редовни контроли: невролошки, имунолошки, пулмолошки, онколошки.
11. Компликации
Главни причини за морбидитет: респираторна инсуфициенција, инфекции, малигнитети, прогресивна невродегенерација.
12. Прогноза
Прогнозата е сериозна. Животниот век е скратен. Многу пациенти достигнуваат втора или трета декада. Со подобра поддршка преживувањето се продолжува. Лица со една ATM мутација имаат зголемен ризик особено за карцином на дојка. Ова има големо значење за генетско советување.
13. Генетско советување
Многу е важно. Можности: носителски скрининг, пренатална дијагностика, предимплантационо тестирање. Современи истражувања се испитуваат: генска терапија, ATM заменски стратегии, антиоксидантна терапија, DNA репараторна модулација.
14. Заклучок
Атаксија-телеангиектазијата претставува тешко наследно мултисистемско заболување предизвикано од мутации во ATM генот, со прогресивна невродегенерација, имунодефициенција и канцерска предиспозиција. Раната дијагноза, внимателното мултидисциплинарно следење и избегнувањето на јонизирачко зрачење се клучни за оптимален клинички менаџмент и подобрување на квалитетот на животот.
No comments:
Post a Comment