Автозомно доминантно наследување

1. Дефиниција и основи

Автозомно доминантното (АД) наследување претставува модел на наследување при кој мутацијата во само еден алел на генот е доволна за појава на фенотипската карактеристика или болест. Гените кои се одговорни за ова наследување се локализирани на автозомите хромозоми.

Основните принципи на овој тип на наследување се темелат на законите на Грегор Мендел, особено законот за доминантност.

2. Генетски механизам

Кај автозомно доминантното наследување:

Хетерозиготниот генотип (Aa) е доволен за манифестација на болеста

Хомозиготниот доминантен генотип (AA) често е поврзан со потешка клиничка слика или леталност

Нормалниот генотип (aa) не ја манифестира болеста

Мутациите најчесто се:

• Gain-of-function (зголемена активност на протеинот),
• Dominant-negative ефект (мутираниот протеин го инхибира нормалниот),
• Haploinsufficiency (една нормална копија не е доволна)

3. Главни карактеристики

3.1 Вертикален пренос

Болеста се јавува во секоја генерација, што е клучна дијагностичка карактеристика.

3.2 Полова распределба

Засегнати се и мажи и жени со еднаква фреквенција

3.3 Ризик за потомство

Засегнат хетерозиготен родител има 50% ризик да пренесе мутираниот ген на секое дете

3.4 Пренос татко–син

Присутен (што ја исклучува X-врзаната форма).

4. Клинички концепти

4.1 Пенетрантност

Пенетрантноста претставува процент на лица со мутација кои ја изразуваат болеста.

• Комплетна пенетрантност – сите носители се засегнати
• Некомплетна пенетрантност – не сите носители имаат симптоми

4.2 Варијабилна експресивност

Степенот на клиничка изразеност може значително да варира, дури и во рамки на исто семејство.

4.3 Нови (de novo) мутации

Кај одредени АД заболувања, мутацијата може да се јави спонтано, без фамилијарна историја.

4.4 Плејотропија

Еден ген може да влијае на повеќе органски системи.

5. Хередограм кај автозомно доминантно наследување

Типичен модел:

Генерација I:

■────○

│

Генерација II:

■ ○ ■ ○

│

Генерација III:

○ ■

Објаснување:

■ = засегнато лице

○ = незасегнато лице

• Болеста се појавува во секоја генерација
• Секое засегнато лице има еден засегнат родител
• Приближно 50% од потомството е засегнато

6. Дијагностичка вредност на хередограмот

Хередограмот овозможува:

• идентификација на типот на наследување
• проценка на ризик за потомство
• насочување кон молекуларна дијагностика

7. Клиничко значење

Автозомно доминантните заболувања често се манифестираат во адолесценција или зрелост, имаат прогресивен тек, бараат генетско советување.

Особено значајна е раната идентификација за:

• превенција
• следење
• таргетирана терапија

8. Примери на автозомно доминантни заболувања

Следните заболувања се класични примери:

• Marfan синдром
• Huntington болест
• Неврофиброматоза тип 1
• Ахондроплазија
• Семејна хиперхолестеролемија
• Туберозна склероза
• Полицистична бубрежна болест
• Osteogenesis imperfecta
• Мултипна ендокрина неоплазија тип 2
• Хередитарна сфероцитоза

9. Диференцијална дијагноза

При анализа на родословие, АД наследувањето треба да се разликува од:

• автозомно рецесивно (прескокнување генерации),
• X-сврзано (полова распределба),
• митохондријално (само мајчин пренос).

10. Заклучок

Автозомно доминантното наследување претставува еден од најважните модели во клиничката генетика. Неговото препознавање преку анамнеза, клиничка слика и хередограм овозможува рана дијагноза и соодветно генетско советување. Разбирањето на концептите како пенетрантност и варијабилна експресивност е клучно за правилна интерпретација на фенотипот.