Мутации

1. Дефиниција

Мутациите претставуваат трајни, наследливи или стекнати промени во генетскиот материјал (ДНК) кои можат да влијаат врз структурата, функцијата и регулацијата на гените. Тие претставуваат основа на:

• генетската варијабилност
• еволуцијата
• патогенезата на бројни наследни и стекнати заболувања

2. Основни концепти

Мутациите можат да бидат:

• патогени (предизвикуваат болест)
• бенигни (без клиничко значење)
• варијанти со неизвесно значење (VUS)

3. Класификација на мутации

3.1 Според нивото на генетска промена

3.1.1 Генски (точкасти) мутации

Промени во една или неколку бази на ДНК.

Типови:

• Супституциска мутација
• Тивки (Silent) – нема промена во протеин
• Missense – промена на аминокиселина
• Nonsense – стоп-кодон
• Инсерциска мутација
• Делециска мутација
• Рамковни мутации

Frameshift (рамковните) мутациите најчесто имаат најтежок ефект.

3.1.2 Тринуклеотидни експанзии

Повторувања на секвенции (на пр. CAG, CGG)

Поврзани со генетска антиципација

3.2 Хромозомски мутации

• делеции
• дупликации
• инверзии
• транслокации

3.3 Геномски мутации

• Анеуплоидија
• Полиплоидија

4. Според потекло

4.1 Спонтани мутации

резултат на природни грешки во репликација

4.2 Индуцирани мутации

Предизвикани од мутагени:

• физички (радијација)
• хемиски (токсини)
• биолошки (вируси)

5. Според клеточна линија

5.1 Соматски мутации

• се јавуваат во телесни клетки
• не се наследуваат
• клучни за канцерогенеза

5.2 Герминативни мутации

• се јавуваат во гамети
• се пренесуваат на потомството

6. Молекуларни механизми

Мутациите настануваат поради:

• грешки при ДНК репликација
• DNA оштетување
• дефекти во репарација
• DNA полимераза грешки

7. Последици од мутации

7.1 На ниво на протеин

• губење на функција (loss-of-function)
• добивање на функција (gain-of-function)
• доминантно негативен ефект

7.2 На ниво на организам

• без ефект
• благи симптоми
• тешки заболувања

8. Поправка на ДНК

Клетките поседуваат механизми за репарација:

• Поправка на несовпаѓање (mismatch repair),
• Поправка со ексцизија на база (base excision repair),
• Поправка со ексцизија на нуклеотиди (nucleotide excision repair),
• Поправка на двојно-верижни прекини на ДНК (double-strand break repair).

Дефектите водат до болести како: Xeroderma pigmentosum

9. Дијагностика

Современи методи: PCR, секвенционирање, NGS, MLPA.

10. Клиничко значење

Мутациите се основа на:

• генетски заболувања
• канцер
• фармакогенетика
• персонализирана медицина

11. Заклучок

Мутациите претставуваат фундаментален механизам во хуманата генетика кој ја одредува генетската варијабилност и појавата на заболувања. Нивното разбирање е клучно за современата медицина, особено во контекст на дијагностика, третман и генетско советување.