Регулација на клеточниот циклус

Регулацијата на клеточниот циклус претставува строго контролиран молекуларен систем кој обезбедува клетката да се дели само кога условите се соодветни и кога генетскиот материјал е правилно реплициран. Главните регулатори на овој процес се:

• циклини
• циклин-зависни кинази (CDK – Cyclin Dependent Kinases)
• контролни точки (checkpoints)
• тумор-супресорни протеини
• системи за поправка на ДНК

Целта на овој систем е да се одржи геномската стабилност и да се спречи појава на малигни трансформации.

 

1. Циклини

Циклините се регулаторни протеини чија концентрација циклично се менува за време на клеточниот циклус. Тие сами по себе немаат ензимска активност, но кога ќе се врзат со циклин-зависни кинази (CDK) го активираат нивното фосфорилирачко дејство.

Главната функција на циклините е активација на CDK ензимите кои фосфорилираат различни протеини и го туркаат клеточниот циклус напред.

Главни групи циклини

Циклин D е активен во G1 фазата

Главни функции:

• реагира на екстрацелуларни сигнали за раст
• активира CDK4 и CDK6
• доведува до фосфорилација на ретинобластомниот протеин (Rb)

Со ова започнува преминот од G1 кон S фаза.

Циклин E е активен во крајот на G1 фазата

Се врзува со CDK2

Функции:

• финално ја активира транзицијата G1 → S
• овозможува почеток на репликација на ДНК

Циклин A е активен во S фаза, G2 фаза

Комплекси:

• Cyclin A – CDK2 (S фаза)
• Cyclin A – CDK1 (G2 фаза)

Функции:

• контрола на репликација на ДНК
• спречување повторна репликација на истата ДНК

Циклин B

Активен во G2/M транзиција

Комплекс:

Cyclin B – CDK1

Овој комплекс е познат како:

MPF (Maturation Promoting Factor)

Функции: иницира митоза

стимулира кондензација на хромозоми и распаѓање на нуклеарната мембрана, формирање митотско вретено

2. Циклин-зависни кинази (CDK)

CDK се серин-треонин кинази кои ја регулираат прогресијата на клеточниот циклус преку фосфорилација на целни протеини.

Без циклин тие се неактивни.

Главни CDK во клеточниот циклус

CDK4 Cyclin D G1

CDK6 Cyclin D G1

CDK2 Cyclin E G1/S

CDK2 Cyclin A S

CDK1 Cyclin A G2

CDK1 Cyclin B M

Инхибитори на CDK

Постојат два главни типа:

INK4 фамилија

p16

p15

p18

p19

Инхибираат:

CDK4 и CDK6

CIP/KIP фамилија

p21

p27

p57

Тие можат да инхибираат повеќе CDK комплекси.

Особено важен е: p21, кој се активира од p53 при оштетување на ДНК.

3. Контролни точки на клеточниот циклус

Контролните точки се механизми за проверка кои осигуруваат дека клетката може безбедно да продолжи во следната фаза.

Главни контролни точки:

1. G1/S контролна точка 

Најважната контролна точка.

Клетката проверува:

дали има доволно хранливи материи

дали има растечки сигнали

дали ДНК е оштетена

Клучни молекули:

p53

Rb

E2F

Ако ДНК е оштетена:

p53 → активира p21 → инхибира CDK → клетката не влегува во S фаза.

2. G2/M контролна точка

Клетката проверува:

дали ДНК е целосно реплицирана

дали постои оштетување на ДНК

Главни протеини:

• ATM
• ATR
• Chk1
• Chk2

Овие протеини го блокираат Cyclin B – CDK1 комплексот ако има проблем.

3. Метафазна контролна точка 

Се случува во митоза. Клетката проверува: дали сите хромозоми се правилно прикачени на митотското вретено

Главни протеини: MAD, BUB

Ако има грешка → анафазата се блокира.

4. Тумор супресорни протеини

Неколку протеини играат клучна улога во контрола на клеточниот циклус.

p53 познат како “guardian of the genome”.

Функции:

• детектира оштетување на ДНК
• активира p21
• стопира клеточниот циклус
• иницира апоптоза

Rb (Retinoblastoma protein)

Rb е клучен регулатор на G1/S транзицијата.

Во нормална состојба:

Rb го инхибира транскрипциониот фактор E2F.

Кога Cyclin D – CDK4 го фосфорилира Rb: Rb → се инактива → E2F се ослободува → започнува репликација на ДНК.

5. Нарушување на клеточниот циклус – пример: Ретинобластом

Ретинобластомот е малиген тумор на ретината кај деца. Поврзан е со мутација во:

RB1 генот

Овој ген кодира:

ретинобластомен протеин (pRb).

Нормална функција на pRb

pRb:

го врзува E2F

спречува транскрипција на S-фазни гени

Со тоа: клетката не може да влезе во S фаза кога RB1 е мутиран.

Ако Rb е нефункционален: E2F е постојано активен, клетките неконтролирано влегуваат во S фаза, се создава неконтролирана клеточна пролиферација.

Ова води до:

• тумор на ретината (ретинобластом).
• Knudson two-hit hypothesis

За развој на ретинобластом потребни се:

две мутации

прва мутација – наследна или соматска

втора мутација – соматска

Кај наследната форма:

едната мутација е присутна во сите клетки

потребна е само уште една мутација

Затоа:

болеста се јавува рано

често е билатерална

Заклучок

Регулацијата на клеточниот циклус е комплексен молекуларен систем кој ги вклучува:

• циклини
• циклин-зависни кинази
• CDK инхибитори
• контролни точки
• тумор-супресорни протеини

Нарушувањето на овие механизми може да доведе до неконтролирана клеточна пролиферација и канцер, како што е случајот со ретинобластомот.