Алкаптонурија

Алкаптонуријата претставува класичен пример за наследна метаболичка болест и една од првите состојби опишани во рамките на Хумана генетика. Таа припаѓа во групата на вродени грешки на метаболизмот и е историски значајна бидејќи била детално проучувана од Арчибалд Гаррод, кој ја поставил основата на концептот за генетски детерминирани метаболички нарушувања.

1. Дефиниција и етиологија

Алкаптонурија е автосомно-рецесивно наследно заболување предизвикано од дефицит на ензимот хомогентизат 1,2-диоксигеназа (HGD), кој учествува во разградбата на тирозин и фенилаланин.

Како резултат на ензимскиот дефект:

• се акумулира хомогентизинска киселина (HGA)
• таа се излачува преку урината
• се депонира во сврзните ткива

2. Биохемиски механизам

Метаболичкиот пат е следниот:

Фенилаланин → Тирозин → Хомогентизинска киселина → (HGD) → Малеилацетоацетат

Кај алкаптонурија HGD ензимот е нефункционален, хомогентизинската киселина не се разградува и се акумулира и оксидира. Оксидираната HGA создава темни пигменти кои се депонираат во ткивата.

3. Патофизиологија

1. Акумулација и оксидација

HGA се акумулира во крвта и ткивата се оксидира во пигменти слични на меланин

2. Охроноза

Таложење на темен пигмент во: 'рскавица, тетиви, кожа. Овој процес се нарекува охроноза.

3. Дегенеративни промени

Хронична депозиција → оштетување на ткивата доведува до: артропатија, калцификација и губење на еластичност.

4. Генетика и наследување

Автосомно-рецесивно со генот HGD (хромозом 3). Мутации → намалена или отсутна ензимска активност.

5. Епидемиологија

Ретка болест (~1:250.000 – 1:1.000.000). Повисока зачестеност во одредени популации.

6. Клиничка слика

Рано детство

Често асимптоматска со карактеристичен знак: потемнување на урината при стоење (оксидира HGA)

Возрасен период

Симптомите се јавуваат по 30-та година:

1. Охроноза: темна пигментација: ушни школки, склера, кожа.

2. Артропатија: дегенеративни промени: 'рбет, колена, колкови.

3. Кардиоваскуларни промени: калцификација на валвули, аортна стеноза.

4. Уринарен систем: камења во бубрези и простата.

7. Дијагностика

1. Клиничка: темна урина, охроноза.

2. Биохемиска: зголемено ниво на HGA во урина

3. Генетска: анализа на HGD ген

8. Терапија

1. Симптоматска: аналгетици, физикална терапија

2. Диететска: ограничување на фенилаланин и тирозин (ограничен ефект)

3. Фармаколошка: нитизинон → инхибира продукција на HGA

4. Хируршка: замена на зглобови (во тешки случаи).

9. Прогноза

Нормален животен век, но прогресивна инвалидност поради артропатија.

10. Значење за хумана генетика

Алкаптонуријата е прв доказ за „една ген – еден ензим“ концептот. Модел за ензимопатии, пример за акумулација на метаболити

11. Заклучок

Алкаптонуријата претставува класичен пример на наследна метаболичка болест со јасно дефиниран биохемиски дефект. Иако ретка, таа има големо значење во едукацијата по хумана генетика, бидејќи ја илустрира врската помеѓу генетските мутации, ензимската дисфункција и клиничката манифестација. Разбирањето на нејзиниот механизам придонесува за подобра дијагностика и развој на таргетирани терапии.