Фенилкетонурија

Фенилкетонурија (PKU) е една од најдобро проучените наследни метаболички болести и претставува класичен пример за ензимопатија во рамките на Хумана генетика. Таа е резултат на нарушување во метаболизмот на аминокиселината фенилаланин и има значајни клинички последици доколку не се дијагностицира и третира навреме.

1. Дефиниција и етиологија

Фенилкетонурија е автосомно-рецесивно наследно заболување предизвикано од мутации во генот за ензимот фенилаланин хидроксилаза (PAH). Овој ензим е одговорен за конверзија на фенилаланин во тирозин. Кога ензимот е нефункционален:

• фенилаланин се акумулира во крвта
• се создаваат токсични метаболити (фенилкетони)
• се намалува продукцијата на тирозин

2. Биохемиски механизам

Во нормални услови:

Фенилаланин → (PAH + кофактор) → Тирозин

Клучен кофактор е тетрахидробиоптерин (BH4).

Кај PKU има:

дефект во PAH → блокада на реакцијата

фенилаланин се пренасочува во алтернативни патишта

се создаваат:

• фенилпируват
• фениллактат
• фенилоцетат

Овие соединенија се невротоксични.

3. Патофизиологија

Акумулацијата на фенилаланин има сериозни ефекти врз централниот нервен систем:

• нарушување на синтеза на невротрансмитери (допамин, серотонин)
• инхибиција на транспорт на други аминокиселини во мозокот
• нарушена миелинизација

Резултат е оштетување на мозочниот развој.

4. Генетика и наследување

автосомно-рецесивно наследување

ген: PAH (хромозом 12)

над 1000 различни мутации

Генотип–фенотип корелација:

тешки мутации → класична PKU

благи мутации → варијантни форми

5. Епидемиологија

Приближно 1:10.000 новороденчиња (варира по популација), повисока зачестеност во Европа

6. Клиничка слика

Во неонатален период новороденчињата изгледаат нормално. По неколку месеци (без терапија)

доцнење во психомоторен развој, интелектуална попреченост, конвулзии, микроцефалус.

Карактеристични знаци

• светла кожа и коса (↓ тирозин → ↓ меланин)
• „mousey odor“ (карактеристичен мирис)
• хиперактивност и аутистични карактеристики

7. Дијагностика

1. Неонатален скрининг: тест од капка крв (Guthrie test). Денес: масена спектрометрија

2. Биохемиски анализи: зголемен фенилаланин во крв

3. Генетско тестирање: идентификација на мутации

8. Терапија

1. Диететски третман: ниско-фенилаланинска диета. Избегнување на: месо, млеко, јајца.

Користење специјални медицински формули

2. Суплементација: тирозин (станува есенцијален)

3. BH4 терапија кај одредени пациенти

4. Нови терапии: ензимска терапија, генска терапија (во развој)

9. Мајчинска PKU

Ако жена со PKU не е контролирана во бременост: високи нивоа на фенилаланин → тератоген ефект

Ризици:

• микроцефалус
• срцеви малформации
• интелектуална попреченост

10. Прогноза

Нормален развој ако се започне рано терапија. Потребна е доживотна контрола.

11. Значење за хумана генетика

PKU е класичен пример за: врска ген → ензим → метаболизам → болест.

Успешна превентивна медицина (скрининг) ефективна диететска терапија.

12. Заклучок

Фенилкетонуријата е модел заболување кое јасно ја демонстрира важноста на раната дијагностика и интервенција во наследните метаболички болести. Благодарение на неонаталниот скрининг и соодветната терапија, денес е можно целосно да се спречат тешките невролошки последици.